Der Nebel des Alters: Was können wir tun gegen Demenz und welchen Stellenwert hat ein personalisiertes therapeutisches Vorgehen?

Als Demenz bezeichnet man den Abbau kognitiver Fähigkeiten, der mit zum Teil massiven Einschrän­kungen im täglichen Leben einhergeht. Nach Angaben der WHO leiden weltweit 55 Millionen Menschen an Demenz. Derzeit ist Demenz die siebt­häufigste Todes­ursache weltweit, und jedes Jahr kommen schätzungsweise 10 Millionen neue Fälle hinzu. Das Krankheits­bild der Demenz ist komplex. Es gibt verschiedene Ursachen, aber kein klares Bild, und Wissen­schaftler aus aller Welt forschen unermüdlich an neuen Therapieansätzen. Dabei rückt das Zusammen­spiel von Homocystein, B-Vitaminen und Omega-3-Fettsäuren immer mehr in den Fokus der Forschung.

Homocystein, B-Vitamine, ω-3-Fettsäuren und Demenz

Die Einschränkung kognitiver Fähigkeiten im Alter bis hin zur Demenz einschließlich Alzheimer Demenz (AD) ist nach zahlreichen Studien mit einer Homocystein-Erhöhung assoziiert. Zur Senkung erhöhter Homocystein-Konzentrationen hat sich die Gabe von B-Vitaminen (B6, B12, Folsäure) bewährt. Eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten durch B-Vitamine ist abhängig von der Versorgungslage mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren. Wie wir in diesem Fachbeitrag zeigen wollen, ist für einen optimalen Einsatz dieser Mikronährstoffe eine individuelle therapeutische Vorgehensweise im Sinne einer personalisierten Medizin erforderlich.

Homocystein-Stoffwechsel

Homocystein ist eine nicht-proteinogene, schwefelhaltige Aminosäure, die als Intermediärprodukt im Methioninstoffwechsel entsteht. Da Homocystein stark zytotoxisch ist, wird seine Konzentration physiologischerweise über mehrere Stoffwechselwege niedrig gehalten:

• Remethylierung zu Methionin. Dabei nimmt Homocystein eine Methylgruppe von 5-Methyl­tetra­hydrofolat auf. Für diesen Stoff­wechsel­weg werden Folsäure und Vitamin B12 (Vitamin B 12-abhängiges Enzym Methionin-Synthase) benötigt.
• Transsulfurierung zu Cystathionin und weitere Umwand­lung in harnfähige Endprodukte. Dieser Stoff­wechsel­weg ist von Vitamin B6 abhängig.

 

Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung des Homocystein-Stoffwechsels.

Ursachen der Homocysteinerhöhung

Verschiedene Ursachen können zu einer Homocysteinerhöhung führen:

• Die seltene homozygote Homocystinurie mit einem homozygoter Defekt im Cystathionin-ß-Synthase-Gen und starkem Verlust dieser Enzymaktivität und sehr hohen Homocystein-Konzentrationen. Die Prävalenz in Europa beträgt zirka 1:100.000 bis 1:200.000.
• Die heterozygote Homocystinurie mit eine Prävalenz von 1:100 bis 1:300 in der europäischen Bevölkerung. Es bestehen moderate Erhöhungen des Homocysteins meist unter 30 µmol/l bei einem Grenzwert von 10 µmol/l.
• Mutationen im MTHFR-Gen (Methylentetrahydrofolatreduktase). Durch einen Basentausch (CT, Wildtyp CC) kommt es zu einer Einschränkung der Remethylierung von Homocystein (Raghubeer and Matsha, 2021). Ca. 15 % der deutschen Bevölkerung sind Träger der homozygoten Variante TT, ca. 40 % der heterozygoten Variante CT.
• Vitaminmangel. Eine Vitaminunterversorgung mit den im Homocystein-Stoffwechsel wichtigen Vitaminen B6, B12 und Folsäure ist die häufigste Ursache einer Homocysteinerhöhung.
• Chronische Nierenerkrankungen mit einer verminderten Remethylierung von Homocystein zu Methionin.

Pathogenetische Wirkungen von Homocystein

Homocystein hat eine primär prooxidative Wirkung, was seine pathogenen Wirkungen teilweise erklären kann. Es kommt zu einer gesteigerten Bildung von Hydroxyl-Radikalen und anderen reaktiven Sauerstoff-Spezies sowie zu einer erhöhten LDL-Oxidation. Dies kann auch zu neurotoxischen Effekten führen. Die atherogen Wirkungen umfassen Endothelschädigung, erhöhte Schaumzellbildung, verminderte NO-Bioverfügbarkeit, vermehrte Leukozytenadhäsion und Gerinnungsaktivierung.

Abbildung 2: Pathogene Wirkungen von Homocystein

Homocystein und Demenz – kausaler Risikofaktor oder Risikoindikator?

Auf der Basis klinischer und histopathologischer Kriterien wurde bereits Ende des letzten Jahrhunderts in Fall-Kontroll-Studien eine Assoziation von hohem Serum-Homocystein mit der Alzheimer-Erkrankung gezeigt (McCaddon et al., 1998, Clarke et al., 1998). Auch für niedrige Folsäure in Serum und Erythrozyten sowie niedriges Serum-Vitamin B12 ergaben sich entsprechende Korrelate (Clarke et al., 1998).

Die Entwicklung einer kognitiven Einschränkung bis hin zu einer Demenz ist ein multifaktorielles Geschehen. Wesentliche Risikofaktoren sind

• Alter – wichtigster Risikofaktor
• Koronarerkrankungen wie Vorhofflimmern
• Diabetes
• Hypertonie
• Hyperlipidämie
• ApoE4-Genotyp und andere genetische Faktoren
• Rauchen
• Übergewicht
• Bewegungsmangel
• Dysbiosen im Darm-Mikrobiom
• Niedriger Ausbildungsstatus und geringe geistige Aktivität
• B-Vitamin-Mangel durch Ernährung, Lebensstil und präexistierende Grunderkrankungen
• Homocystein-Erhöhung

Eine Ernährung mit einer unzureichenden Aufnahme von Vitalstoffen kann die Ursache für einen Mangel an B-Vitaminen mit nachfolgender Homo­cystein-Erhöhung sein. In diesem Fall wäre Homo­cystein zwar nur ein Risiko­indikator, kann jedoch als „Surrogat-Marker“ bei Screening-Untersuchungen (Sah et al., 2024) und als Zielpara­meter für eine thera­peutische Inter­vention dienen (Smith and Refsum, 2021). Mehrere prospektive Studien haben jedoch gezeigt, dass eine Homocystein-Erhöhung unabhängig vom B-Vitamin-Status mit kognitiven Einschrän­kungen assoziiert ist (Smith et al., 2016). Dies weist darauf hin, dass Homocystein ein kausaler Risikofaktor ist, wenngleich eine abschlie­ßende Bewertung noch nicht vorge­nommen werden kann.

Prospektive Studien und Meta-Analysen

In mehreren Meta-Analysen wurde erhöhtes Homocystein als Risikofaktor für kognitive Einschränkungen, Demenz und AD beschrieben (Nie et al., 2014, Shen et al., 2015, Wald et al., 2011, Xu et al, 2015) mit einer durchschnitt­lichen Risiko­erhöhung von 53 %, 77 %, 50 % und 15 % für höheres gegen niedrigeres Homo­cystein (unterschiedliche cut-off-level). Der Studie von Xu et al., wurde eine Grad-1-Evidenz zugeordnet. Bei Patienten mit AD konnte eine Zunahme der kogni­tiven Einschrän­kungen mit anstei­genden Homocystein-Konzentration (zwischen 10.0 und 18.0 µmol) nachgewiesen werden (Oulhaj et al., 2010). Eine Übersicht über weitere Studien findet sich bei Smith et al., 2018.

In einer Meta-Analyse (Hu et al., 2016) auf der Basis von 34 Studien mit Mendel’scher Randomisierung bezüglich des C677T Polymor­phismus im MTHFT-Gen ergab sich ein durchschnittlich 37 % höheres Alzheimer-Risiko für die TT-Allele (die für eine Homocystein-Erhöhung determiniert) gegenüber der CC-Allele. Die Autoren fanden zudem eine signifikante Beziehung zwischen den Homocystein-Konzen­trationen und dem Risiko für AD und bewerten dies als kausalen Zusammenhang.

Interventionsstudien

Im FACIT trial (Folic Acid and Carotid Intima-media Thickness trial – Durga et al., 2007) an Probanden zwischen 50 und 70 Jahren mit initialen Homocystein-Konzentrationen von 13–26 µmol/l führte eine Gabe von 0,8 mg Folsäure für 3 Jahre im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu einer Absenkung des Homocysteins um 26 %. Für die Verum-Gruppe beschrieben die Autoren eine Verbesserung bezüglich des Gedächt­nisses, der senso­motorischen Geschwindig­keit, der Infor­mations­verarbeitung und der globalen kogni­tiven Fähigkeiten.

Sehr umfangreich dokumentiert sind die Ergebnisse der VITACOG-Studie (Smith et al., 2010), bei der auch MRT-Unter­suchungen zum Einsatz kamen, die in den Publi­kationen dokumentiert sind (z. B. Douaud et al., 2013). In der rando­misierten doppelt-blinden Studie erhielten 271 Patienten (Subgruppe von 171 Patienten mit MRT-Scan) über 70 Jahren mit milden kogni­tiven Einschrän­kungen 0,8 mg Folsäure + 0,5 mg Vitamin B12 + 20 mg Vitamin B6 oder Placebo täglich für einen Zeit­raum von 2 Jahren. Primärer Endpunkt war die Zunahme der Hirn-Atrophie-Rate pro Jahr gemäß MRT. Diese lag in der Placebo-Gruppe bei 1.08 %, in der Verum-Gruppe bei 0,76 %, somit 29,6 % niedriger. Die Homocystein-Konzen­trationen vermin­derten sich in der Verum-Gruppe von 11,25 auf 8,72 µmol/l, während sie in der Placebo-Gruppe von 11,27 auf 12,14 µmol/l anstiegen.

Die Daten der VITACOG-Studie (Smith et al, 2010) wurden auch in Hinblick auf Subgruppen weiter untersucht (Douaud et al., 2013, Jerneren et al., 2015, Oulhaj et al., 2016). Die Ergebnisse der Studien können wie folgt zusammengefasst werden:

1. Hohes Homocystein ist bei Älteren ein Risikofaktor für Hirnatrophie und eine Einschränkung kognitiver Leistungen bis hin zur Demenz. Die Hirnatrophie-Rate bei Älteren korreliert mit den initialen Homocystein-Konzentrationen (Smith et al., 2010 – Placebo-Gruppe).
   
   
2. B-Vitamin-Gabe reduzierte die Hirnatrophie-Rate im Vergleich zu Placebo um ca. 30 %, wobei es zu einer Absenkung des Homocysteins um ca. 32 % kam. Im Quartil mit den höchsten Homocystein-Konzentrationen (> 13.0 µmol/l) war der therapeutische Effekt am größten (Absenkung der Hirnatrophie-Rate um 53 %). Kein Behandlungseffekt ergab sich im Quartil mit den niedrigsten Homocystein-Konzentrationen (< 9,5 µmol/l). Die Reduktion der Hirn­atrophie bei hohen Homocystein-Werten zeigte sich insbesondere in den Bereichen der grauen Substanz, einschließlich des medialen Temporal­lappens, was von besonderer Bedeutung für die Entwick­lung einer AD ist (Douaud et al., 2013). Andere Studien weisen darauf hin, dass hohes Homocystein zu einer Zunahme phos­phorylierter tau-Proteine führt (Popp et al., 2009).
   
   
3. Signifikante Interaktionen ergeben sich zwischen der B-Vitamin-Gabe und der Ver­sorgungs­lage bezüglich der Omega-3-Fettsäuren. Während die B-Vitamin-Gabe im Vergleich zu Placebo bei Probanden mit hohen Konzen­trationen von lang­kettigen Omega-3-Fettsäuren die Hirnatrophie-Rate um 40 % verminderte, ergab sich keine signifikante Ver­besserung bei den Probanden mit niedrigen Konzen­trationen dieser Fett­säuren (Jerneren et al., 2015). Im Umkehr­schluss stellen die Autoren die Hypothese auf, dass ein günstiger Effekt von lang­kettigen Omega-3-Fettsäuren auf Hirn­atrophie und Demenz auf Probenden mit guter Versorgungs­lage mit B-Vitaminen beschränkt sein dürfte.
   
   

Abbildung 3: Auswirkung einer Therapie mit B-Vitaminen (grün) im Vergleich mit Placebo (rot) auf die jährliche Hirnatrophie-Rate in Abhängigkeit von den DHA-Konzentrationen (vergleichbare Ergebnisse für EPA und die Summe EPA + DHA), adjustiert auf Alter, Blutdruck, ApoE und weitere Parameter (nach Jerneren et al., 2015)

In einer weiteren Auswertung der vorgenannten Studie (Oulhaj et al., 2016) wurden die Inter­aktionen zwischen B-Vitaminen und Omega-3-Fettsäuren auf verschiedene kog­nitive Testungen untersucht und ein klini­sches Demenz-Rating (CDR – clinical dementia rating) gebildet. Bei höheren Ausgangs­konzen­trationen von Omega-3-Fettsäuren (EPA + DHA) ergab sich für die B-Vitamin-Gruppe eine Ver­besserung gegen­über Placebo, nicht jedoch für niedrige Konzen­trationen an Omega-3-Fettsäuren. Diese Unter­schiede waren für DHA stärker ausgeprägt als für EPA.

Abbildung 4: Klinisches Demenz-Rating (CDR-score) unter B-Vitamin-Gabe (grün) und Placebo (rot). Auf der y-Achse ist der prozentuale Anteil der Probanden mit einem ungünstigen Score von > 0 aufgetragen. Unter B-Vitamin-Gabe liegt dieser Anteil in Terzil 3 nur noch bei 33 % im Vergleich zu Placebo mit 59 %. Höhere Konzentrationen von Omega-3-Fettsäuren (Terzil 3 versus Terzil 1) sind mit einer Verbesserung dieses Ratings assoziiert (nach Oulhaj et al., 2016).

Auch in einer unlängst publizierten Meta-Analyse wurde eine signifikante Besserung neuro­psycho­logi­scher Testun­gen, der kognitiven Leistung und des Gedächt­nisses bei Älteren unter einer kombi­nierten Gabe von B-Vitaminen und Omega-3-Fettsäuren bestätigt (Fairbairn et al., 2023), wenngleich die Studien­lage bei unter­schied­lichem Studien­design nicht einheitlich ist (McCleery et al., 2018, Kwok, T. et al., 2020, van Soest et al., 2021). Die gemein­same Gabe von Folsäure und DHA bei Älteren (> 60 Jahre) vermin­dert gleichzeitig die Blut-Konzen­trationen von beta-Amyloid-Biomarkern (Bai et al., 2021).

Schlussfolgerungen für die Praxis

• Erhöhtes Homocystein ist bei älteren Patienten ein Risikofaktor für kognitive Einschränkungen, Demenz und Hirnatrophie.
• Die Gabe der B-Vitamine B6, B12 und vor allem Folsäure ist ein etablierter Therapieansatz zur Senkung erhöhter Homocystein-Konzentrationen.
• Die Gabe vom B-Vitaminen bei Älteren ist für eine Verbesserung kognitiver Leistungen und im Hinblick auf die Hirn­atrophie nur bei bestehender Homocystein-Erhöhung erfolgversprechend.
• Interaktionen zwischen B-Vitaminen und langkettigen Omega-3-Fettsäuren sind zu berücksichtigen. Unzureichende Ver­sorgungs­lagen bei Omega-3-Fettsäuren können auch bei erhöhtem Homocystein den Erfolg einer B-Vitamin-Gabe begrenzen.
• Erforderlich ist ein individuelles therapeutisches Vorgehen auf der Basis einer labor­diagnos­tischen Bestimmung von Homo­cystein, der genannten B-Vitamine und einem Fettsäure­status im Sinne einer personali­sierten Medizin.

Therapeutische Ansatzpunkte

Die Vitamine B6, B12 und Folsäure spielen eine zentrale Rolle im Stoffwechsel des Homo­cysteins, wobei thera­peutisch Folsäure im Vordergrund steht. Nach Dosis­findungs­studien wird eine maximale Homocystein-Senkung durch 800 µg Folsäure/die erreicht, wobei bereits bei 400 µg/die 90 % des maximalen Effekts erreicht werden. Zusätzliche Gabe von Vitamin B12 und Vitamin B6 ergab für das Gesamt­kollektiv der Studie keine wesent­lichen Verbesse­rungen (Homocystein Lowering Trialists‘ Collaboration, 2005). Dabei muss darauf hinge­wiesen werden, dass ein nachge­wiesener Vitamin B6 und/oder Vitamin B12-Mangel eine ent­sprechende Substitution erfordert.

Die D.A.CH.-Liga Homocystein (Stanger et al., 2003) empfiehlt folgende tägliche Dosierungen:
Folsäure: 200–800µg, Vitamin B 12: 3–100 µg, Vitamin B6: 2–6 mg.

Sollte nach 4–6 Wochen keine Absenkung des Homocysteins unter 10 µmol/l erreicht werden, kann eine Dosis­erhöhung wie folgt empfohlen werden:
Folsäure: 1–5 mg, Vitamin B12: 100–600 µg, Vitamin B6: 6–25 mg.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten nicht für Patienten mit manifesten Nierenerkrankungen.

Brown et al. (2023) empfehlen bei der Gabe von Folsäure und Vitamin B12 bioaktive Verbindungen wie L-Methyl-Folat und Methyl-Cobalamin.

Für die längerkettigen Omega-3-Fettsäure kann eine orientierende Empfehlung von 1 g/die EPA + DHA genannt werden. Bei unter­schied­licher Verfüg­barkeit verschiedener Produkte/Präparate und individuell verschiedener Metabo­lisierung ist eine Opti­mierung der Dosie­rung durch Labor­analysen zu empfehlen, siehe Laborinformation: Fettsäuren – Grundlagen, Diagnostik, Therapie, 2024

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Hinweise für die Praxis:

Für die Fettsäurediagnostik bieten wir drei verschiedene Fettsäureprofile an. B-Vitamine können in einem speziellen Panel angefordert werden. Eine Homocysteinbestimmung ist aus Blut möglich.

 

Literatur:

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Brown, C. et al.: Homocystein reduction for stroke prevention: Regarding the recent AHA/ASA 2021 prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Pharmgenomics Pers. Med. 2023; 16: 895–900

Clarke, R. et al.: Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimers disease. Arch. Neurol. 1998; 55: 1449–1455

Douaud, G. et al.: Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B vitamin treatment. PNAS 2013; 110: 9523–9528

Durga, J. et al.: Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial. A randomized, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369: 208–216

Fairbairn, P. et al.: The effects of multi-nutrient formulas containing a combination of n-3 PUFA and B vitamins on cognition in older adult: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Nutr. 2023; 129: 428–441

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Jerneren, F. et al.: Brain atrophy in cognitively impaired elderly: the importance of long-chain ω-3- fatty acids and B vitamin status in a randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 215–221

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