Migräne individuell behandeln: Laborbasierte Ansätze für eine personalisierte Therapie

Autor: Dr. rer. nat. Helmine Braitmaier
Medizinisch verantwortlich: Prof. Dr. med. MSc. Matthias Willmann

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Migräne ist mehr als Kopfschmerz. Es ist eine systemische Erkrankung mit Störungen von Energie­stoffwechsel, Entzündung und Mikro­nähr­stoffen. Unser neuer Fachbeitrag zeigt, wie mit gezielter und praxis­naher Labor­diagnostik indivi­duelle Stell­schrauben erkannt und für personalisierte Therapie­optionen eingeordnet werden können. Entsprechende Anfor­derungs­profile finden sich auf unserem neuen Auftragsschein für evidenzbasierte Laborprofile.

Einleitung

Migräne zählt weltweit zu den häufigsten Erkrankungen mit hoher Krank­heitslast. In Deutschland erfüllen rund 15 % der Frauen und 6 % der Männer alle Kriterien einer Migräne (1). Die Betroffenen klagen über einseitigen, pulsie­renden Kopf­schmerz, der einhergeht mit Übelkeit, Erbrechen oder Licht- und Geräusch­empfind­lichkeit. Kommen Blitzlichter, Flimmern, Sprach- und Sprechstörungen oder Kribbeln in Armen oder Beinen dazu, spricht man von Migräne mit Aura. Stress, bestimmte Lebens­mittel wie Schokolade oder Rotwein, Fasten, unregel­mäßiger oder zu wenig Schlaf, bei Frauen Hormon­schwan­kungen sowie weitere Faktoren können in anfälligen Personen eine Migräne auslösen (2). Ein Migräne­anfall dauert bis zu 72 Stunden und beein­trächtigt massiv die Leistungs­fähigkeit sowie die Lebens­qualität der Betroffenen und ihrer Ange­hörigen. Bei etwa jedem zehnten Betroffenen verfestigt sich die Migräne und wird chronisch. Desto wichtiger ist es, Patienten adäquat zu therapieren und Attacken vorzubeugen. Die Labor­diagnostik hilft dabei, individuelle Stell­schrauben zu identifizieren, die zur Migräne beitragen, um die Medikamenten-Therapie zu unterstützen.

Wichtige Mineralstoffe und Vitamine

Bei häufigen Migräneattacken oder schlecht wirksamen Akut­medika­menten empfiehlt die deutsche Migräne-Leitlinie, vorbeugende Maß­nahmen zu ergreifen (3). Dazu zählt auch eine ausreichende Versor­gung mit Magnesium, Vitamin B2 und Coenzym Q10, die aufgrund geringerer Neben­wirkungen im Vergleich zu Medika­menten häufig eingesetzt werden. Sie spielen eine Rolle für die Energie­bereitstellung im Gehirn, oxidativen Schutz und Entzündung – allesamt Prozesse, die mit der Entstehung von Migräne in Verbindung gebracht werden.

• Magnesium ist an über 300 Enzymreaktionen beteiligt, so auch als Co-Faktor in der Energie­produktion in den Mitochondrien (4). Es inaktiviert außerdem den NMDA-Rezeptor für den erregenden Neuro­transmitter Glutamat. Ein Magnesium­mangel wird mit einem übererregbaren Gehirn, verengten Gefäßen und oxidativem Stress in Verbindung gebracht. In Migräne­patienten, die häufig niedrige Magnesium-Serumspiegel aufweisen (5), erhöht ein Mangel das Risiko einer Attacke um das 35-fache (6). Die Einnahme von täglich 500–600 mg Magnesium über 3 Monate kann die Anzahl und Intensität von Migräne­anfällen reduzieren und intravenös verabreicht den akuten Schmerz lindern, wie zusammen­fassende Analysen zeigen (7–9). Auch der Schmerzmittel-Konsum konnte in einigen Studien reduziert werden (4). Bei empfind­lichen Patienten kann die Einnahme von Magnesium gelegentlich zu Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall führen.
• Coenzym Q10 ist als Elektronenüberträger in der Atmungs­kette essenziell für die Energie­produktion und den Schutz der Mitochon­drien vor freien Radikalen. Desweiteren hemmt CoQ10 die Aktivierung von Entzündungs­prozessen, die in der Ent­stehung von Migräne eine Rolle spielen (4). In der Tat reduzierte CoQ10 in Studien mit Migräne­patienten bestimmte Marker für oxidativen Stress und Entzündung (10,11). Meta-Analysen zeigen zudem, dass CoQ10 in einer täglichen Dosis von meist 300–400 mg sowohl die Migräne­anfälle pro Monat als auch deren Dauer nach drei Monaten signifikant gegenüber der Placebo-Gabe verringert (9,12). Die Neben­wirkungen sind selten. Dazu zählen Haut­ausschlag, Appetit­verän­derungen, Übelkeit und Durchfall (13).
• Vitamin B2, auch bekannt als Riboflavin, spielt eine wichtige Rolle als Vorläufer von Flavin­nukleotiden (13). Diese Co-Faktoren werden für den Abbau von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen und für die Gewinnung des Energie­moleküls ATP in den Mitochon­drien benötigt. Zudem ist Vitamin B2 für die Regeneration des Anti­oxidans Glutathion nötig, wirkt antient­zündlich und hemmt die Ausschüttung von Glutamat aus Nerven­endigungen. In einer Studie sprachen 59 % der Migräne­patienten auf eine vorbeugende Therapie mit täglich 400 mg Vitamin B2 für drei Monate an verglichen mit 15 % derjenigen, die ein Placebo erhalten hatten (14). Chen und Kollegen folgerten 2022 aus acht randomi­sierten kontrollierten Studien, dass die Vitamin B2-Gabe die Migränetage, -häufigkeit, die Dauer der Anfälle und die Schmerzen signifikant verringert (15). Zur Migräne­prophylaxe erwies sich Vitamin B2 in einer Studie genauso wirksam wie Valproinsäure, aber mit weniger Neben­wirkungen (16). Nach Einnahme von Vitamin B2 wird häufig von gelb-orangem Urin berichtet und gelegentlich von erhöhter Urinaus­scheidung und Durchfall. Für Kinder kann die Vitamin B2-Prophylaxe wegen widersprüchlicher Daten derzeit nicht empfohlen werden (13).
• Vitamin D und sein Rezeptor haben neben ihrer bekanntesten Funktion im Knochen­stoffwechsel viele weiter Aufgaben im Körper, die u.a. der Entstehung von Migräne entgegenwirken können (17). So hat Vitamin D anti-entzündliche Eigen­schaften, reduziert oxidativen Stress, beeinflusst die Bildung der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin oder etwa des Nerven­wachstums­faktors und fördert die Aufnahme von Magnesium über den Darm, das sich als wirksam bei Migräne erwiesen hat. In einigen Studien waren über die Hälfte der Migräne­patienten unzureichend mit Vitamin D versorgt verglichen mit etwa einem Viertel der gesunden Bevölkerung (18,19). Diejenigen mit einem Mangel hatten meist häufiger Migräne­anfälle (20). Nach Vitamin D-Supplemen­tierung verringerten sich in zwei von drei randomi­sierten Placebo-kontrollierten Studien die Migränetage pro Monat signifikant um etwa drei Tage mit den größten Verände­rungen bei Migräne mit Aura (20,21). Vitamin D wurde in einer Dosis von 2.000–4.000 IU pro Tag gut vertragen.

Nicht gestillter Energiehunger des Gehirns

Nach der neuroenergetischen Hypothese ist bei Migräne der Energiestoffwechsel im Gehirn gestört (22). So zeigen Bildgebungs­studien, dass das Gehirn von Migräne­patienten mehr Energie braucht, vor allem in Phasen erhöhter neuro­naler Aktivität, gleichzeitig aber zu wenig davon produziert. Ein Energiemangel erhöht in empfänglichen Personen die Erregbarkeit der Neurone als Antwort auf Migräne­trigger und aktiviert das für Migräne zentrale trigeminovas­kuläre System im Gehirn. Dies löst die typischen Kopf­schmerzen und andere Symptome aus.

Es gibt Hinweise darauf, dass die „Kraftwerke der Zellen“, die Mitochon­drien, beeinträchtigt sind. Folgen sind verminderte ATP-Produktion und oxidativer Stress, der die Mitochon­drien zusätzlich schädigt. Auch Blutzucker­schwankungen können das Gehirn in einen Energie­notstand bringen: Viele Migräne­patienten zeigen eine gestörte Glukosetoleranz, wobei das Spektrum von hoher Insulin­sensitivität und folglich Unter­zuckerung nach kohlen­hydratreicher Mahlzeit bis hin zu Insulinresistenz reicht (23).

Spezielle Analysen helfen, energetische Schwachstellen und oxidativen Stress aufzudecken, um gezielt thera­peutische Strategien zu entwickeln. Diese reichen von antioxi­dativen Lebensmitteln oder Nahrungs­ergänzungs­mitteln über Lebens­mittel mit niedrigem glykämischen Index bis hin zu Maßnahmen zur Mitochondrien­stärkung, etwa Mikro­nähr­stoff­therapie, ketogene Diät oder Ausdauertraining (22,23):

• NAD+/NADH – Schlüssel für die zelluläre Energieproduktion in den Mitochondrien. Eine Supplemen­tierung mit dem Vorläufer Niacin scheint bei akuter Migräne und präventiv in einzelnen Fällen therapeutisch wirksam zu sein (24).
• L-Carnitin – Transportmolekül für Fettsäuren in die Mitochondrien zur Energie­produktion, ist bei Migräne vereinzelt erniedrigt (25,26). Die Datenlage zur L-Carnitin-Supplementierung ist bisher spärlich und nicht ganz eindeutig (22).
• Laktat – Ein Anstieg kann auf eine gestörte aerobe Energie­gewinnung hinweisen und ist bei einigen Migräne­patienten im Gehirn und Blut erhöht, teils nach einer Mahlzeit oder einem Belastungstest (22).
• HbA1c – Langzeitmarker für die Blutzuckerkontrolle. In einer Studie hatten rund 22 % der Migräne­patienten abnorm niedrige Werte, was auf häufige Hypoglykämie-Phasen hindeuten könnte (27).
• Glutathion-Status – Wichtiges intrazelluläres Antioxidans gegen oxidativen Stress, das in Migräne­patienten reduziert ist, sich aber nach einer Therapie erholt (28).
• Mitochondrienfunktionstest – Direkte Analyse der aeroben Atmung zur Energie­gewinnung, die im Migräne­modell der Maus vermindert ist (29).

Sonderfall: Migräne mit Aura

Vor allem Patienten mit einer Aura-assoziierten Migräne haben ein etwa doppelt so hohes Risiko für einen Schlaganfall (30). Ein wichtiger und modifizierbarer Risikofaktor ist Homocystein. Höhere Serumspiegel werden bei Migräne­patienten, besonders bei denjenigen mit Aura-Symptomen, häufig beobachtet (31). Sie schädigen die Gefäß­innenwand, indem sie Sauerstoff­radikale bilden, aktivieren die Blut­gerinnung, und erhöhen so die Gefahr für Mikro­thrombosen. Eine Minder­durchblutung des Gehirns gefolgt von Energie- und Sauerstoff­mangel begünstigt eine Migräne mit Aura.

Der Abbau von Homocystein hängt von bestimmten B-Vitaminen ab:

• Folsäure und Vitamin B12 für die Remethylierung zu Methionin
• Vitamin B6 für die Transsulfurierung zu Cystathion

Genetische Varianten des Enzyms Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) können den Abbau von Homo­cystein verlangsamen. Studien zeigen, dass eine Senkung des Homocystein-Spiegels durch Vitamin B6 allein oder in Kombi­nation mit Folsäure und Vitamin B12 die Anfalls­stärke und zum Teil auch die Dauer und Häufigkeit bei Migräne mit Aura verringern kann (32).

Die Testung von Homocystein, Folsäure, Vitamin B6 und Holotransco­balamin als aktiver Form von Vitamin B12 ist daher sinnvoll, um ein erhöhtes Gefäßrisiko bei Migräne­patienten mit Aura zu erkennen und Migräne­anfällen gezielt vorzubeugen.

Entzündungen stimulieren Schmerzrezeptoren

Entzündungsreaktionen im Gehirn sind ein weiteres Schlüssel­element in der Migräne­entwicklung (33). Schmerz­reize aktivieren sensible Fasern des Trigeminusnervs, welche die Blut­gefäße der harten Hirnhaut umgeben. Die daraufhin ausgeschütteten Neuro­peptide wie CGRP und Substanz P, erweitern die Blut­gefäße der harten Hirnhaut, aktivieren Mastzellen und andere Immun­zellen und sensibilisieren Schmerz­rezeptoren benachbarter Nervenzellen. Diese leiten das Schmerzsignal weiter bis hin zu den Schmerz­regionen der Hirnrinde. Freigesetzte entzündungs­fördernde Zytokine und Dehnungs­rezeptoren der Blutgefäße befeuern zusätzlich die Schmerz­wahrnehmung und könnten zu einer Chronifizierung beitragen (34).

Vor allem während einer Migräneattacke finden sich im Blut und Rücken­marks­flüssigkeit von Patienten erhöhte Konzen­trationen von Histamin und pro-inflammatorischer Zytokinen wie TNF-α, IL-1 oder IL-6. Auch stille Entzündungen können die Schmerz­sensibilität erhöhen. Sie entstehen häufig im Darm. Eine gestörte Darm­barriere (Leaky gut) erlaubt bakteriellen Bestand­teilen, in den Körper zu gelangen und die Immun­abwehr zu mobilisieren. Darmbakterien beeinflussen auch direkt das Immun­system und über die Darm-Hirn-Achse das Schmerz­empfinden. Bei Migräne scheint das Gleichgewicht der Darmbakterien hin zu entzündungs- und schmerz­fördernden Bakterien verschoben zu sein (35).

Zur Abklärung von stillen Entzündungen bei Migränepatienten können folgende Laboranalysen durchgeführt werden:

• hs-CRP steht für hochsensitives C-reaktives Protein und ist ein Marker für Entzündungen im Körper. Migräne­patienten weisen oftmals höhere Konzentration im Blut auf als gesunde Kontrollpersonen (36). Personen mit sehr hohen hs-CRP-Spiegel hatten in einer Studie ein 3-fach höheres Risiko, eine chronische Migräne zu entwickeln (37).
• Zonulin gilt als Markerprotein für eine erhöhte Darmdurchlässigkeit (Leaky gut). Die Gabe von nützlichen Bakterien zusammen mit günstigen Substraten (Synbiotikum) senkte in einer Studie nicht nur die Konzen­tration von Zonulin und hs-CRP, sondern verringerte auch leicht die Anzahl der Migräneattacken (38).
• Fettsäureprofil inkl. Omega-3-Index – Ein hoher Anteil an Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung gilt als ent­zündungshemmend und neuroprotektiv, während ein Zuviel an Omega-6-Fettsäuren Entzündungen fördert. Omega-3-Fettsäuren wurden bisher vor allem bei Patienten mit chronischer Migräne in Kombination mit schmerz­lindernden Substanzen getestet, deren Wirkung sie teils erhöhten (9,39,40).

Sind die Entzündungsmarker erhöht, kann ein Darmmikrobiomtest helfen, ein Ungleich­gewicht der Darm­bakterien als mögliche Ursache zu erkennen. Eine gezielte Ernährungs­therapie, die Optimierung der Omega-3-Versorgung sowie Maß­nahmen zur Darmbarriere-Stärkung können die Entzündungs­aktivität senken und so möglicherweise Migräne­anfälle abmildern (41).

Diagnostisches Vorgehen bei der Migräne

Um Migränepatienten maßgeschneidert therapieren zu können, empfehlen wir zunächst zu analysieren, wie gut die Patienten mit den wichtigsten schützenden Mikro­nährstoffen und Vitaminen versorgt sind (Abbildung 1). Insbesondere wenn keine Mangel­versorgung vorliegt, geben unsere zusätzlichen Profile Hinweise, welche Pathogenese­faktoren besonders betroffen sind, sodass diese adressiert werden können. Optional erlauben der Mitochondrien-Funktionstest sowie der Darm­mikrobiom-Test eine weitergehende Untersuchung.

Die hier vorgeschlagenen Laboruntersuchungen gehen über die standardisierte Diagnostik hinaus. Sie basieren auf neueren Studien zu Energie­stoffwechsel, Entzündung und Darmmikrobiom bei Migräne und können helfen, individuelle Stell­schrauben für eine personalisierte Therapie zu identifizieren.

Abbildung 1: Diagnostisches Vorgehen bei Migräne

 

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