Lyme-Borreliose: Der Fluch der Zecken

Abbildung 1: Schildzecke (©Engel73, stock.adobe.com)

Innovative Diagnostik der Lyme-Borreliose: ELISPOT statt LTT

Diese durch Zecken übertragene Krankheit ist eine stark unter­schätzte Infektions­krankheit. Obwohl die Zahl der jähr­lichen Neu­erkran­kungen in Deutschland auf 60.000 bis 200.000 geschätzt wird 1,2, findet die Erkran­kung mit ihren gefürchteten Kompli­kationen nur wenig Beachtung in Forschung, Medien und Gesund­heits­politik. Ein Grund dafür ist die schwierige Diagnose­stellung, die oft mit der Angst vor Über­diagnostik verbunden ist. Labor Dr. Bayer stellt in einem neuen Fachartikel die moderne Labordiagnostik der Lyme-Borreliose vor und setzt sich kritisch mit den Stärken, Schwächen und der Anwend­barkeit der einzelnen diagnos­tischen Möglichkeiten auseinander.

Angesichts neuer wissenschaftlicher Erkennt­nisse werden wir unsere Borrelien-Diagnostik umstellen. Aufgrund der Vorteile der ELISPOT-Technologie gegenüber dem Lymphozyten-Transfor­mationstest (LTT) werden wir den LTT zum 23.08.2024 einstellen und das neue ELISPOT-Verfahren anbieten. Wie der LTT ist auch der ELISPOT ein zellulärer Test, der durch die Unter­suchung von T-Lymphozyten die diagnos­tische Aussage­kraft serolo­gischer Unter­suchungen bei der Lyme-Borreliose erweitert. In diesem Zusammen­hang wird im Fach­artikel auf den Stellen­wert des ELISPOT eingegangen, insbeson­dere auch auf die Anwend­barkeit bei Verlaufs­kontrollen nach Antibiotikatherapie.

Grundlagen und Epidemiologie der Borreliose

1982 gelang es dem Mediziner und Mikrobiologen Willy Burgdorfer Borrelien aus Zecken anzuzüchten 3. Wenig später wurden Borrelien als Erreger der Lyme-Krankheit nachgewiesen. Borrelien sind spiral­förmige Bakterien aus der Familie der Spirochaetaceae. Zu den Erregern der humanen Lyme-Borreliose gehören in Deutschland Borrelia burgdorferi, B. garinii, B. bavariensis, B. afzelii und B. spielmanii. Borrelien werden nicht von Mensch zu Mensch, sondern ausschließlich durch Schildzecken (Ixodes-Arten) auf den Menschen übertragen (Abbildung 1). Die Über­tragung erfolgt bei der Blutmahlzeit, wobei die Über­tragungs­wahr­schein­lichkeit mit der Dauer des Saugaktes zunimmt. Für eine erfolgreiche Über­tragung ist eine Mindest­saugdauer von vermutlich 24 Stunden erforderlich, was auch erklärt, warum nur etwa jeder 100. bis 1000. Zeckenstich zu einer Infektion führt 4. Da Zecken erst nach dem Erwachen aus der Winter­starre auf Wirtssuche gehen, infizieren sich die meisten Patienten zwischen Ende April und Ende September. In diesem Zeitraum treten daher auch die meisten akuten Borreliose-Verdachtsfälle auf, während die späteren Krankheitsstadien dieser Saisonalität nicht folgen und über das ganze Jahr verteilt sind 5.

Klinisches Erscheinungsbild der Lyme-Borreliose

Die klinischen Symptome und der Verlauf der Lyme-Borreliose sind sehr variabel. Typischerweise wird die Erkrankung in drei Stadien eingeteilt, wobei die Stadien I und II den Früh­manifestationen entsprechen, während das Stadium III die Spät­manifestationen umfasst. Nicht jeder Patient muss alle drei Stadien durchlaufen. Vielmehr kann die Erkrankung in jedem Stadium erstmals symptomatisch werden, so dass die Inkubations­zeit von wenigen Tagen bis zu mehreren Jahren betragen kann 4,1.

Stadium I

Einige Tage bis Wochen nach dem Zeckenstich können die ersten Symptome auftreten. Dies geschieht in der Regel an der Haut, wo das Leitsymptom des ersten Krankheitsstadiums sichtbar wird: das Erythema migrans (EM). Dabei handelt es sich um eine sich ring­förmig um die Eintritts­stelle ausbreitende Haut­rötung, die oft mit einer geröteten zentralen Schwellung einhergeht (Abbildung 2). Daneben treten häufig unspe­zi­fische Symptome wie Kopf- und Glieder­schmerzen, Lymph­knoten­schwellungen und Fieber auf.

Abbildung 2: Erythema migrans (©Ingo Bartussek, stock.adobe.com)

Dieses erste Krankheitsstadium kann spontan oder unter Antibiotikatherapie abheilen. Unbehandelt besteht jedoch ein erhöhtes Risiko, dass sich die Erkrankung bei Persis­tenz des Erregers generalisiert und in die Stadien II oder III übergeht. Dies verdeutlicht die große Wichtig­keit einer sicheren Diagnose­stellung im frühen Krankheits­stadium, wobei die damit assoziierten Fall­stricke in den späteren Kapiteln abge­handelt werden 6,7.

Stadium II

Nach einer unbemerkten Infektion oder einem asymp­tomatischen Stadium I können sich die Borrelien nach einigen Wochen bis Monaten über die Blut­bahn im gesamten Organis­mus ausbreiten. Typischer­weise sind Haut, Nervensystem und Gelenke betroffen.

Die Haut weist häufig multiple Erythema migrans-Läsio­nen auf. Die Neuro­borreliose (Bannwarth-Syndrom) äußert sich primär durch brennende, oft nächtliche Schmerzen (Meningo­radikulitis). Typisch sind auch periphere Neuro­pathien mit Hirn­nerven­lähmungen (v.a. N. facialis), begleitet durch Sensibilitäts­störungen. Möglich ist auch der Befall eines oder mehrerer Gelenke mit Schmerzen und Schwellungen (Lyme-Arthritis). Seltener sind Entzün­dungen der Augen (Uveitis) oder des Herzens (Myokarditis).

Stadium III

Spätmanifestationen der Lyme-Borreliose treten oft erst Monate bis Jahre nach der Infektion auf. Manifestationen sind sowohl die chroni­sche Arthritis als auch die chroni­sche Neuro­borreliose (v.a. Poly­neuro­pathien). Ein typisches Symptom des Spät­stadiums ist die Acro­dermatitis chronica atrophicans mit Ver­dünnung und blauroter Verfärbung der Haut.

Post-Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS)

Von dem oben dargestellten Krankheits­bild der Lyme-Borreliose mit disse­minierten und chroni­schen Verlaufs­formen ist das Post-Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS) abzugrenzen. Das PTLDS geht von der Beobach­tung aus, dass sich 10–20 % der Borreliose­patienten trotz adäquater Antibiotika­therapie nicht vollständig erholen 8. Die typischen Symp­tome beginnen ca. 6 Monate nach der Behand­lung, können jahr­zehnte­lang persis­tieren und ähneln dem in der Literatur sehr gut beschrie­benen Krank­heits­bild der ME/CFS (Myalgische Enze­phalo­myelitis/Chroni­sches Fatigue Syndrom). Erschöpfungs­zustände, Schlaf­störungen und Fibro­myalgie stehen im Vordergrund 9.

Ob es sich beim PTLDS um eine durch Borrelien ver­ursachte Krankheits­sentität oder um ME/CFS handelt, wird wissen­schaft­lich kontrovers diskutiert 10. Diejenigen Wissen­schaftler, die Borrelien als mögliche Ursache ansehen, vertreten im Wesent­lichen zwei Hypothesen. Zum einen könnten „persister cells“, die in Bio­filmen überleben und durch eine Anti­biotika­therapie nicht eliminiert werden, im Sinne einer spezi­fischen Reakti­vierung für die Symp­tome verantwortlich sein. Auch Auto­immun­prozesse, die durch die Lyme-Borreliose aktiviert werden, werden als Ursache der Symp­tome diskutiert. Eindeu­tige wissen­schaft­liche Daten, die diese Hypo­thesen stützen, gibt es nicht 11.

Die meisten Studien, die von einer Erreger­persistenz ausgehen und deshalb versuchen, das PTLDS mit Antibiotika zu behandeln, konnten keine Erfolge berichten 12,13. Interessant ist die Wirkung auf „persister cells“ und im Maus­modell, die mit Azlocillin erzielt werden konnten 14, so dass es zumindest Hin­weise auf eine Erreger­persistenz bei PTLDS gibt.

Labordiagnostische Methoden zum Borrelien-Nachweis

Während die Anamnese und das klinische Bild des Patienten nach wie vor die wichtigsten Grundlagen für die Diagnose der Borreliose darstellen, bietet das zum Teil unspezifische Krankheitsbild ein breites Spektrum an möglichen Differenzialdiagnosen, so dass der Ein­satz moderner Labordiagnostik eine wichtige Säule bleibt. Insbesondere die richtige Kombination geeigne­ter Laboruntersuchungen in den verschiedenen Krankheitsstadien vervollständigt die Diagnosestellung.

Direkte Nachweisverfahren

Der direkte Nachweis eines Infektionserregers ist die best­mögliche Form der Infektions­diagnostik. Dies gilt insbesondere für die Lyme-Borreliose, bei der indirekte Nachweis­methoden (Serologie, zelluläre Immundiagnostik) häufig nicht den eindeutigen Nach­weis erbringen, dass Borrelien maßgeblich an der Entstehung des Krankheitsbildes beteiligt sind.

Eine Möglichkeit des direkten Nachweises von Borrelien ist deren kulturelle Anzucht unter mikro­aerophilen Bedingungen aus Liquor, Biopsien und Gelenk­punktaten. Dieses sehr aufwen­dige Verfahren wird jedoch nur in Spezial­laboratorien durchgeführt. Aufgrund des langsamen Wachs­tums der Borrelien dauert die Unter­suchung oft drei bis sechs Wochen und ist daher kein Routineverfahren 15,16.

Die wesentlich schnellere molekulare Diagnostik mit­tels PCR-Technologie wird häufiger eingesetzt. Ein Schwachpunkt ist jedoch vor allem die geringe Sensitivität der Untersuchung. Während die Sensitivität bei Gelenkpunktaten noch bei 40 %–96 % liegt 17,18,19, sinkt sie beim Nachweis im Liquor auf 10 %–26 % 9,17,18. Ein negatives Testergebnis schließt daher eine aktive Borrelieninfektion keineswegs aus. Aufgrund dieser Nachteile sind direkte Nachweisverfahren für die Primärdiagnostik nicht zu bevorzugen.

Eine Besonderheit stellt der Nachweis von Borrelien-DNA aus Schildzecken dar. Er dient in der Regel der Beruhigung des Patienten, da bei fehlendem Nachweis die Zecke nicht infiziert war und somit eine Übertragung unwahrscheinlich ist. Aus einem positiven Nachweis sollten jedoch keine therapeutischen Maßnahmen abgeleitet werden, da nicht jeder Stich einer infizierten Zecke zu einer Übertragung führt. Für bestimmte Berufsgruppen könnte der Nachweis jedoch Vorteile bei der Anerkennung der Borreliose als Berufskrankheit bringen.

Indirekte Nachweisverfahren

Aufgrund der beschriebenen Nachteile der direkten Nachweismethoden spielen indirekte serologische und zelluläre Nachweismethoden eine bedeutsamere Rolle in der Diagnostik der Lyme-Borreliose. Bei diesen Untersuchungen wird nicht direkt das Vorhandensein von Borrelien gemessen, sondern aus der Messung einer Borrelien-spezifischen Immunantwort des Patienten diagnostische Schlüsse gezogen.

Dabei werden vor allem zwei unterschiedliche Immunreaktionen des menschlichen Körpers auf das Eindringen von Borrelien ausgenutzt. Zum einen werden durch Borrelien B-Zellen aktiviert, die sich zu Plasma­zellen entwickeln. Diese setzen Borrelien-spezifische Immun­globuline frei. Am wichtigsten sind die IgM- und IgG-Antikörper, die mit serolo­gischen Methoden nachge­wiesen werden können. Auch T-Zellen werden durch den Kontakt mit Borrelien aktiviert und expan­dieren zu T-Effektorzellen, die die Immun­antwort der B-Zellen entscheidend unter­stützen und koordinieren. Dabei setzen sie Boten­stoffe wie Interferon-γ frei. Auch dies lässt sich diagnostisch nutzen.

Serologische Nachweisverfahren

Der serologische Nachweis von IgM- und IgG-Antikörpern gegen Borrelien erfolgt in der Regel in einem zweistufigen Verfahren. Zunächst wird ein möglichst sensitiver Suchtest durchgeführt, häufig eine ELISA- oder CLIA-Technologie. Werden hier IgM- oder IgG-Antikörper gegen Borrelien nachgewiesen, folgt ein Bestätigungstest. Der Grund hierfür ist, dass Borrelien-Antikörper häufig mit Antikörpern gegen andere Spiro­chäten kreuzreagieren, z. B. mit Treponema pallidum, dem Erreger der Syphilis. Aus diesem Grund werden für den Bestätigungstest Methoden eingesetzt, die durch die Verwendung rekombinanter Antigene sehr spezifisch sind. Am weitesten verbreitet ist der Immunoblot. Werden die im Suchtest gefundenen Antikörper hier bestätigt, gilt der Nachweis als spezifisch. Gleichwohl sollte in diesem Fällen auch ein Lues-Suchtest zum Ausschluss falsch-reaktiver Messungen durchgeführt werden 1.

Der serologische Nachweis hat eine deutliche Schwäche in der Diagnostik des Stadium I der Lyme-Borreliose. IgM-AK sind in der Regel erst 3–6 Wochen nach Krankheits­beginn nachweisbar. Auch IgG-AK erreichen oft erst nach Monaten ihren Höhepunkt. Daher liegt die wissen­schaftlich nachge­wiesene Sensitivität serologi­scher Methoden in der Frühphase der Infektion nur bei 23 %–55 % 20,21,22,23,24 (Tabelle 1). Ein sicherer Nachweis der Infektion ist in diesem Infektions­stadium mit dem Anti­körper­nachweis allein nicht möglich. Darüber hinaus kann eine früh­zeitige Anti­biotikathe­rapie die Bildung von Borrelien-spezifischen Anti­körpern vermindern, so dass diese im serolo­gischen Test möglicher­weise nicht nachweisbar sind 25.

 

Tabelle 1: Leistungsmerkmale verschiedener Laboruntersuchungen zum Nachweis von Borrelien

Anders verhält es sich in späteren Infektionsstadien, wo die Sensitivität bei Neuro­borreliose bereits 69 %–97 % 21,24 und bei Lyme-Arthritis und Stadium III 78 %–100 % beträgt 21,26. Zu beachten ist, dass IgM-AK, die in der Regel im Früh­stadium der Erkran­kung zu erwarten sind, auch nach erfolg­reicher Thera­pie oder Aus­heilung der Infek­tion noch jahre­lang persis­tieren können. Daher ist die diagnos­tische Bedeutung von IgM-Antikörpern in späteren Infektionsstadien gering 4.

Zu beachten ist, dass auch IgG-AK über längere Zeit in hoher Konzen­tration persistieren können. Ob man sich in einer frühen oder eher späten Phase der Immun­antwort befindet, kann daher nicht an der Höhe der IgG-Konzen­tration abgelesen werden. Eine Orien­tierung bietet hier das Banden­muster des IgG-Immuno­blots. Ein Muster mit wenigen Banden von Anti­körpern gegen Anti­gene der frühen Phase (VlsE, OspC, p39 bmpA) ist gut vereinbar mit einer frühen Mani­festation (Erythema migrans, akute Neuro­borreliose). Das Auftreten weiterer Banden, insbesondere mit Anti­körpern gegen Spät­phasen­antigene (p83/100, p17), spricht gegen einen kurzen Krankheitsverlauf 27.

Da es verschiedene Borrelien-Spezies gibt, sind auch Reinfektionen möglich. Serologisch kann dies jedoch nur durch einen signifikanten Anstieg der IgG-AK nachgewiesen werden. In der Praxis fehlt hier leider oft der Ausgangswert vor der möglichen Reinfektion, so dass die Diagnose einer Reinfektion eine besondere Herausforderung darstellt.

Zelluläre Nachweisverfahren

Im Rahmen der zellulären Nachweisverfahren isoliert man Lymphozyten aus dem Vollblut. Im Anschluss werden die Zellen mit Borrelien-Antigenen stimuliert. Um auf die Anwesenheit von Borrelien-spezifischen T-Zellen zu testen, haben sich zwei Verfahren etabliert.

Das erste Verfahren ist der Lymphozyten-Transformationstest (LTT). Hierbei werden Langzeitkulturen angelegt. Es wird die Zellteilungs­rate (Proliferation) von stimulierten Test­kulturen mit nicht stimu­lierten Kontroll­kulturen des Patienten vergleichen. Das Verfahren beruht auf dem Grundsatz, dass die T-Zellen von Patienten eine deut­liche Expansion erfahren und sich stark vervielfältigen, wenn eine voran­gegangene oder akute Infektion mit Borrelien vorliegt.

Leider hat der LTT zwei gravierende Nachteile für die Diagnostik. Zunächst ist die diagnostische Leistungs­fähigkeit unzureichend. In der bislang größten Studie diesbezüglich (VICTORY Studie) wurde nur eine Sensi­tivität von 30 % bei einer Spezi­fität von 53 % nachgewiesen 28 (Tabelle 1). Dies führt neben dem Über­sehen von Infek­tionen auch zu einer relevanten Rate an falsch-positiven Befunden. Zwar wurde durch die Einführung rekombi­nanter Anti­gene und besserer Detektions­methoden das Ver­fahren weiter­entwickelt, aber neben der doch geringen diagnos­tischen Leistungs­fähigkeit kann der Test nicht zwischen Effektor-T-Zellen oder Gedächtnis-T-Zellen unterscheiden. Somit lässt sich weder das Infektions­stadium eingrenzen noch gibt der Test einen sinn­vollen Hinweis darauf, ob eine aktive Infektion vorliegt oder nicht 29,30.

Ein zweites zelluläres Nachweisverfahren kann diese Nachteile weitgehend überwinden. Es handelt sich um den Interferon-γ-Freisetzungstest (IGRA). Am häufig­sten wird hier die ELISPOT-Technologie eingesetzt. Auch hier werden die T-Zellen des Patienten mit Borre­lien-Anti­genen stimuliert. Sind Borrelien-spezifische T-Zellen im Blut des Patienten vorhanden, wird eine erhöhte Aus­schüttung von Interferon-γ (INF-γ) nachgewiesen. Im Gegen­satz zum LTT wird diese Reaktion sehr früh gemessen, oft nach 24 Stunden nach Stimu­lation. Die so gemessene schnelle Frei­setzung von INF-γ ist charak­teristisch für Effektor­zellen vom TH1-Typ. Diese sind im Gegen­satz zu Gedächtnis-T-Zellen ein Indikator für eine aktive Infektion 29.

Unter bestimmten Voraussetzungen, die in den folgenden Kapiteln detailliert beschrieben werden, kann ein IGRA-Test daher hilfreich sein, um die Aktivität einer Infek­tion abzuschätzen. Der Haupt­vorteil der Technologie liegt jedoch in der im Vergleich zu serologi­schen Methoden höheren Sensitivität im Früh­stadium einer Borrelien­infektion. IGRA-Tests können bereits 10–14 Tage nach der Infek­tion positiv sein. Abhängig von den verwen­deten Anti­genen werden Sensitivitäten zwischen 54 % und 69 % berichtet 28,31 (Tabelle 1). Während dies allein betrachtet schon eine Ver­besserung gegenüber den serolo­gischen Methoden darstellt, konnte gezeigt werden, dass eine Kombi­nation von IGRA und Serologie (ELISA/­Immunoblot) die Sensitivität in der Frühphase der Infektion auf 83 % erhöht 31. Auch die Spezifität der Tests – anfangs eine Schwachstelle – konnte einstweilen durch den Einsatz rekombi­nanter Antigene verbessert werden und wird in der Literatur mit 31–94 % angegeben 28,32. Diese Schwan­kungen zeigen jedoch auch, dass je nach Test­verfahren und Testpopu­lation die Gefahr von falsch-positiven Ergebnissen weiterhin besteht, auch in der kombinier­ten Testung mit serolo­gischen Untersuchungen. Ein weiteres Einsatz­gebiet ist die Abklärung unklarer sero­logischer Befund­konstellationen in disseminierten Krankheitsstadien (II und III).

Spezialuntersuchungsverfahren

Auch wenn die Kombination aus serologischen, zellulären und bisweilen direkten Nachweisverfahren schon wertvolle Informationen über den Infektions­zustand eines Patienten liefern können, sind in einigen Fälle weitere Unter­suchungen notwendig, um differen­zierte Therapie­entscheidungen fällen zu können.

Spezialdiagnostik bei Neuroborreliose

Bei klinischem Verdacht auf eine Neuroborreliose steht die Untersuchung des Liquors als diagnos­tische Maß­nahme im Vordergrund. Neben der klinisch-chemischen und protein­analytischen Liquor­diagnostik werden auch Borrelien-spezifische Antikörper im Liquor bestimmt. Dies ist sinnvoll, da bei einer frühen Neuro­borreliose der Anti­körper­nachweis im Serum noch negativ sein kann. Standard ist die Unter­suchung eines gleich­zeitig entnommenen Liquor-Serum-Paares mit Bestimmung des Anti­körper-spezifischen Index,  der anzeigt, ob die Antikörper­produktion lokal im ZNS statt­findet, was für eine ZNS-Infektion sprechen würde. Ein Nachteil dieser Methode ist jedoch, dass ein positiver Anti­körper-spezifischer Index auch nach ausreichend behandelter oder abge­klungener Neuro­borreliose noch jahrelang persistieren kann (Liquornarbe) 1.

Ein weiterer diagnostischer Liquor-Marker, das CXCL13, gewinnt zunehmend an Bedeutung, insbesondere zur Einschätzung des Aktivitäts- und Therapie­verlaufs der Neuro­borreliose. Dieses von Makro­phagen produzierte Chemokin lockt B-Lymphozyten an. Es hat gegenüber dem Antikörper-spezifischen Index zwei Vorteile. Zunächst ist es oft vor Anti­körpern detektierbar und ferner sink es im Verlauf nach erfolg­reicher Therapie schnell ab. Damit hilft es, die klinische Signifikanz eines positiven Antikörper-spezifischen Index besser abzuschätzen 33,34.

CD57+ Natürliche Killerzellen

CD57 ist ein Marker für natürliche Killerzellen (NK). In einer Studie von Stricker und Winger wurde berichtet, dass bei unbehandelten Patienten mit Spät­mani­fes­ta­tion der Lyme-Borreliose die Anzahl der CD57-NK-Zellen erniedrigt war 35. Nach einer Anti­biotika­therapie stieg die Zahl der CD57-NK-Zellen wieder an. Der Marker wird daher als Hinweis auf das Vorliegen einer akti­ven Infektion bei Spät­manifestationen (chronische Verlaufs­formen) angesehen. Auch der Nutzen als Marker für die Therapie­kontrolle wurde diskutiert. Die Studie weist jedoch viele metho­dische Schwächen auf (kleine Patientenzahl, keine klare Fall­definition, keine einheitliche Therapie). Zudem konnte die Beo­bachtung in einer zweiten Studie nicht bestätigt werden (36). Der diagnostische Nutzen ist daher begrenzt, kann aber in unklaren Fällen einer möglichen chronischen Verlaufs­form einen Hinweis geben.

Diagnostische Algorithmen zum Borrelien-Nachweis

Dieses Kapitel gibt einen Überblick, wie die Vielzahl der zur Verfügung stehenden labordiagnostischen Methoden zum Nachweis von Borrelien gezielt ein­gesetzt werden können. Dabei spielen die Anamnese, das klinische Bild und das vermutete Krankheits­stadium eine entscheidende Rolle.

Diagnose einer akuten Borreliose (lokalisierte Form)

Abbildung 3 zeigt eine Anleitung zum labordiagnostischen Nachweis einer akuten Borreliose. Hier findet sich zunächst der Sonderfall einer Zecken-PCR bei frischem Zeckenstich. Die PCR dient in erster Linie der Beruhigung des Patienten, da bei einer negativen PCR die Zecke nicht mit Borrelien besiedelt war und somit eine Infektion unwahrscheinlich ist. Sollte die PCR positiv ausfallen, ist bei entsprechenden Symptomen die Einleitung einer serologischen Labordiagnostik indi­ziert. Eine Ausnahme bilden Nebenerwerbslandwirte und Landmaschinenführer. Bei diesen Berufsgruppen wird eine Borreliose nicht regelmäßig ohne weiteren Nachweis als Berufskrankheit anerkannt. Daher ist in diesen Fällen eine sofortige serologische Untersuchung zur Erhebung des Basisstatus indiziert, was für die Beweisführung hinsichtlich der Anerkennung als Berufskrankheit von großer Bedeutung sein kann.

Neben dem Sonderfall des frischen Zeckenstichs stellen sich die meisten Patienten mit akuten Beschwerden und einem kürzlich zurückliegenden Zeckenstich vor.

Abbildung 3: Diagnostischer Algorithmus zum Nachweis von Borrelien im Stadium I (lokale Infektion).

Legende:
1 ) Unspezifische grippale Symptomatik wie Fieber, Müdigkeit, Kopf- und Gliederschmerzen
2 ) Insbesondere der Nachweis weniger Banden gegen die Frühantigene VlsE und OspC weist auf eine frühe Infektionsphase hin.

Beim klassischen klinischen Bild des Erythema migrans ist in der Regel keine Labordiagnostik indiziert. Hier ist eine aktive Infektion wahrscheinlich und eine anti­biotische Therapie notwendig.

Bei atypischen Hautveränderungen nach Zeckenstich und zusätzlichen grippalen Symptomen ist bei Ver­dacht auf eine akute Borreliose eine labor­diagnostische Abklärung sinnvoll. Diese beginnt mit der Suche nach Borrelien-spezifischen IgM- und IgG-Antikörpern. Können diese im Immuno­blot bestätigt werden, empfiehlt sich dennoch die Durch­führung eines IGRA-Tests. Obwohl bei typi­schen Symptomen und dem Nach­weis spezifischer Anti­körper eine Infektion wahrscheinlich ist, bietet die IGRA-Testung zwei große Vorteile. Zum einen können IgM- und IgG-Antikörper lange persis­tieren und die akute Sympto­matik kann differential­­diagnostisch eine andere Ursache haben. Ein positiver IGRA-Test kann hier einen zusätz­lichen Hinweis auf eine aktive Infektion liefern. Außerdem hat man nun einen Ausgangs­status, so dass eine Verlaufskontrolle bei der Frage nach einer effektiven Antibiotikatherapie möglich ist.

Da serologische Untersuchungen in einem frühen lokalisierten Stadium der Borreliose häufig falsch negativ sind, wird auch bei negativem serolo­gischem Befund eine IGRA-Testung empfohlen. Nur wenn dieser Test ebenfalls unauf­fällig ist, kann eine Infek­tion als unwahr­scheinlich angesehen werden. Liegt bei negativer Sero­logie ein positiver IGRA-Test vor, muss eine Borre­lien­infektion weiterhin für möglich gehalten werden. Die Entscheidung über die Indikation zur Anti­biotika­therapie wird dann unter Berück­sichtigung von Anam­nese und Klinik getroffen.

Abbildung 4: Diagnostischer Algorithmus zum Nachweis von Borrelien im Stadium II/III (disseminierte/chronische Infektion).

Legende:
1 ) Lähmungserscheinungen, insbesondere Fazialisparesen, Geschmacksempfindungsstörungen, Meningoradikulitis. Neben der Neuroborreliose gehören auch die Karditis und Augenmanifestationen zu den frühen disseminierten Erscheinungen der Lyme-Borreliose.

2 ) Schubweise oder chronisch verlaufende mono- oder oligoartikuläre Arthritis vor allem der Kniegelenke und anderer großer Gelenke mit Gelenkschmerzen, Schwellungen, Einschränkungen der Bewegung. Befall kleinerer Gelenke und des Achsenskeletts sprechen gegen eine Lyme-Arthritis.

3 ) Ein Immunoblot-Profil mit einem breiten Bandenmuster und Nachweis von Antikörpern gegen Spätphasenantigene (p83/100, p17) sprechen für Spätmanifestationen.

4 ) Spezialdiagnostik der Neuroborreliose mit Antikörper-spezifischem Index (Serum-Liquor-Paar) und CXCL13.

5 ) PCR-Nachweis aus Gelenkpunktat.

Diagnose von disseminierten und späte Manifestationen der Borreliose

Die labormedizinische Diagnostik von Spätmanifesta­tionen oder chronischen Verlaufsformen der Lyme-Borreliose wird durch das erweiterte Methoden­angebot zwar komplexer, bietet aber auch mehr diagnostische Möglich­keiten (Abbildung 4). Grund­sätzlich bildet auch hier eine umfassende serolo­gische Diagnostik die Basis. Bei disse­minierten und Spät­manifestationen steht aufgrund der Limita­tionen der IgM-Diagnostik vor allem die IgG-Bestimmung im Vorder­grund. Dabei steigt die Wahr­schein­lichkeit eines IgG-Nachweises, je länger die Infektion (Zeckenstich) zurückliegt. Liegen die typi­schen Symp­tome dieser Krankheits­stadien vor und wird der IgG-Nachweis durch einen Immuno­blot bestätigt, ist das Vorliegen einer aktiven Infektion wahr­scheinlich. Insbeson­dere in den Spät­stadien kann diese Annahme durch ein breites Banden­muster mit Spät­banden im Immunoblot erhärtet werden.

Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass eine serologische Untersuchung im Spätstadium der Lyme-Borreliose in der Regel eine Sensiti­vität von über 90 % aufweist. Je nach Studie und untersuchter Popula­tion kann diese jedoch im ungün­stigsten Fall auch nur 69 %–78 % betragen 26 (Tabelle 1). Es wird daher empfohlen, bei negativem serolo­gischem Befund einen IGRA-Test durch­zuführen. Fällt dieser positiv aus, sollte eine Borrelien­infektion nicht ausgeschlossen werden.

Kann eine aktive Lyme-Borreliose durch die Zusammenschau der serologischen und zellulären Test­verfahren nicht ausge­schlossen werden, ist eine weiter­führende Diagnostik indiziert, siehe oben Spezial­diagnostik bei Neuroborreliose. Im Falle einer Lyme-Arthritis wäre eine PCR-Unter­suchung aus Gelenk­punktaten möglich. Insbeson­dere bei Verdacht auf einen chroni­schen Verlauf ist die Unter­suchung der CD57+-Zellen eine weitere mögliche Option.

IGRA-Verlaufskontrolle bei PTLDS mit Verdacht einer Borrelien-Reaktivierung

Bis auf CXCL-13 im Falle einer Neuroborreliose ist das große Manko der labormedizinischen Borreliendiag­nostik das Fehlen eines nach erfolgreicher Therapie abfallenden Krankheitsaktivitätsmarkers, der die Gewissheit geben könnte, dass eine aktuelle Symptomatik nicht auf eine persistierende Borrelieninfektion zurückzuführen ist. Und auch wenn das weiter oben im Absatz Post-Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS)“ beschriebene Krankheitsbild des PTLDS bisher nicht wissenschaftlich stichhaltig nachgewiesen werden konnte, sollten die vorhandenen Hinweise auf seine  Existenz nicht leichtfertig ignoriert werden. In diesem Kapitel wird der Einsatz des IGRA-Tests als Nachweis eines Therapieerfolgs unter bestimmten Voraussetzungen vorgestellt und diskutiert (Abbildung 5).

Abbildung 5: Diagnostischer Algorithmus zur Einschätzung des Therapieerfolgs einer lokalen Lyme-Borreliose bei Verdacht auf Reaktivierung bei PTLSD.

Legende:
1 ) Erschöpfungszustände, Schlafstörungen und Fibromyalgie. Ähnelt dem Chronischem Fatigue Syndrom.

2 ) Serologisch bestätigte Lyme-Borreliose ausschließlich im Stadium I nach leitliniengerechter Therapie und positivem IGRA-Test als Basisstatus.

3 ) Ein Immunoblot-Profil mit einem breiten Bandenmuster und Nachweis von Antikörpern gegen Spätphasenantigene (p83/100, p17) sprechen für eine längere Auseinandersetzung des Immunsystems mit Borrelien und damit für eine mögliche Persistenz trotz adäquater antibiotischer Therapie im lokalisierten Stadium.

4 ) Siehe Tabelle 2 im Text.

Bisher konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die quantitativen Werte eines IGRA-Tests nach erfolg­reicher Antibiotika­therapie der Lyme-Borreliose signifi­kant abfallen 31,37. Das Ausmaß des Abfalls hängt vom Zeit­punkt der IGRA-Messung nach einer Antibiotika­therapie ab (Tabelle 2). Wurde ein IGRA-Ausgangswert vor oder direkt nach einer Antibiotika­therapie bestimmt, so ist 6–8 Wochen nach Therapie mit einem medianen Abfall des IGRA-Wertes von 37–62,5 % und nach 6 Monaten mit einem medianen Abfall von 91 % zu rechnen. Es ist anzumerken, dass dieser Abfall nicht nach Neuro­borreliose, Lyme-Arthritis oder anderen Symp­tomen der dissemi­nierten und späten Krankheits­stadien beobachtet wurde. Er gilt jedoch für den häufigen Fall einer lokalen Lyme-Borre­liose und kann daher für viele PTLDS-Verdachts­fälle verwendet werden.

Bei Vorliegen einer PTLSD-Symptomatik, typischerweise ca. 6 Monate nach anamne­stisch bestätigter lokaler Borreliose mit positivem IgG- und IGRA-Nachweis und Durch­führung einer adäquaten anti­bio­tischen Therapie, kann ein mög­liches Therapie­versagen untersucht werden. Dies geht von der Annahme aus, dass das PTLSD aufgrund einer Borrelien­persistenz entsteht, die Borrelien durch die erste Antibio­tikagabe möglicher­weise nicht voll­ständig eliminiert und aktuell reaktiviert wurden, und dass daher eine weitere modifi­zierte Anti­biotikagabe sinnvoll erscheint.

In diesem Fall sollte zunächst eine serologische Unter­suchung durchgeführt werden. Ist kein IgG mehr nachweisbar, erscheint eine Reakti­vierung sehr unwahrscheinlich. Der Nachweis von IgG, insbesondere mit breitem Banden­muster im Immuno­blot, welches auf eine längere Exposition mit Borrelien hinweist, ist ein erstes Indiz für eine Borrelien­persistenz. Die Höhe des IgG-Titers oder auch ein möglicher Anstieg im Verlauf ist kein sicheres Zeichen für eine Reaktivierung. Zeigt die nachfolgende IGRA-Unter­suchung einen signifikanten Abfall der SI-Werte (Tabelle 2), so scheint die initiale Therapie erfolgreich gewesen zu sein. Es besteht keine Indikation für eine weitere Anti­biotikatherapie. Ist dagegen im IGRA kein signifi­kanter Abfall oder sogar ein Anstieg der SI-Werte nachweisbar, könnte eine Reakti­vierung vorliegen. Diese Konstel­lation wäre prinzipiell auch bei einer Reinfek­tion mit einer anderen Borrelien­spezies denkbar, wobei sich aber eher Symptome der akuten Erkrankung manifes­tieren könnten. In beiden Fällen wäre eine geeignete Antibiotika­therapie ein sinn­voller Behandlungsversuch.

Tabelle 2: Mediane quantitative Rückgang der Interferon-γ Freisetzung unter antibiotischer Therapie.

Hinweise für die Praxis:

Als Panel für die Erstdiagnose und der Verlaufskontrolle wird fortan die Durchführung einer serolo­gischen Unter­suchung (ELISA/Immunoblot) in Kombination mit dem ELISPOT empfohlen.


Literatur:

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