Vitamin B12 – Die Biochemie der Gesundheit: Einblicke in Diagnose und Therapie

Ursachen, Diagnostik und Therapie des Vitamin B12-Mangels

Autor: Dr. Wolfgang Bayer / Medizinisch verantwortlich: Prof. Dr. med. MSc. Matthias Willmann

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Mit der steigenden Zahl von Menschen, die sich rein vegan ernähren, nimmt auch die Bedeutung der Diagnose eines Vitamin B12-Mangels zu. Die Behaup­tung einiger Lebens­mittel­hersteller, dass bestimmte Produkte wie Chlorella oder Spirulina den Vitamin B12-Bedarf decken können, erscheint auf­grund aktueller Daten hoch unwahr­scheinlich. Lediglich tierische Produkte sind reich an Vitamin B12. Ein Mangel kann relevante Folgen haben und zu neurologisch-kognitiven und hämato­logischen Störungen führen.

Im folgenden Fachartikel geben wir einen Überblick über moderne diagnos­tische Verfahren und grenzen den Nutzen der Bestimmung von Vitamin B12, Holo­trans­cobalamin und Methyl­malon­säure voneinander ab. Außerdem gehen wir auf Neuerungen in der Vitamin-B12-Therapie ein, insbesondere auf den verän­derten Stellen­wert der hoch­dosierten oralen gegenüber der paren­teralen Gabe.

Eine rein vegane Ernährung ist eine häufige Ursache für Vitamin B12-Mangel, da pflanzliche Lebensmittel nur vernach­lässig­bare Mengen an Vitamin B12 enthalten. Auch ältere, vor allem institu­tiona­lisierte Menschen sind eine Risiko­gruppe. Zahlreiche Erkran­kungen des Gastro­intestinal­traktes gehen mit Resorptions­störungen einher. Auch Inter­aktionen mit Arznei­mitteln und Genuss­giften sind zu berücksichtigen.

Die alleinige Bestimmung der Serum-Konzentration von Vitamin B12 ist nicht ausreichend, um einen Vitamin B12-Mangel auszu­schließen, da sowohl physio­logisch aktive wie auch inaktive Verbin­dungen erfasst werden. Wir stellen in der vorliegenden Arbeit ein Stufen­schema zum diagnostischen Vorgehen vor. Gleichzeitig wollen wir die Frage diskutieren, wie erhöhte Konzen­trationen von Vitamin B12 zu interpretieren sind.

Bei der Therapie vergleichen wir die orale und die paren­terale Gabe bei schwerem Vitamin B12-Mangel, wie er z. B. bei Absorptions­störungen häufig auftritt. Neuere thera­peutische Ansatz­punkte ergeben sich durch die Anwen­dung bio­aktiver Verbindungen wie z. B. Methyl­cobalamin sowie durch die sublinguale Gabe.

Zufuhrempfehlungen

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung hat 2018 die Zufuhr­empfehlungen für Vitamin B12 (bisher 3 µg/die für Erwachsene) überarbeitet. Dabei wurden die bis­he­rigen Referenz­werte durch Schätz­werte ersetzt, da nach Angaben der DGE der Bedarf an Vitamin B12 nicht mit aus­reichender Genauigkeit bestimmt werden kann. Die neuen Werte (DGE, 2018, Ströhle et al., 2019) basieren auf Studien mit Bio­markern des Vitamin B12-Status wie Holotrans­cobalamin und Methyl­malon­säure. Die aktualisierten Werte sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Schätzwerte für die Vitamin B12-Zufuhr (DGE 2018, Ströhle et al., 2019)

Vorkommen in Nahrungsmitteln

Besonders reich an Vitamin B12 sind Leber von Kalb und Rind mit ca. 40–60 µg Vitamin B12/100 g. Auch andere Innereien wir Herz und Niere enthalten viel Vitamin B12. Die Vitamin B12-Konzentrationen weiterer Lebens­mittel sind in Tabelle 2 dargestellt.

Der Mensch ist auf eine Vitamin B12-Zufuhr über die Nahrung angewiesen. Das von Darm­bakterien gebildete Vitamin B12 kann nur sehr ungenügend ausgenutzt werden. Reich an Vitamin B12 sind praktisch ausschließlich tieri­sche Lebens­mittel wie Fleisch, Fisch, Eier, Milch und Milch­produkte. Die durchschnittliche Resorptions­rate bei gemischter Ernährung wird mit 35–40 % angegeben (Doets et al., 2013, Ströhle et al., 2019).

Pflanzliche Lebensmittel enthalten keine relevanten Mengen an Vitamin B12. Lakto-Ovo-Vegetarier können den Vitamin B12-Bedarf durch eine gezielte Nahrungsauswahl decken, weisen allerdings häufiger einen Vitamin B12-Mangel auf als Omnivoren.

Tabelle 2: Vitamin B12-Konzentrationen ausgewählter Nahrungsmittel (Andersen und Soyka, 2011, DGE, 2018)

Vegane Ernährung und Vitamin B12-Versorgung

Eine rein vegane Ernährung führt durchschnittlich 0,4 µg Vitamin B12/Tag zu (Davey et al., 2003) und prädisponiert für die Entwicklung eines Vitamin B12-Mangels. Manche Pilze, wie Shitake können geringe Mengen an Vitamin B12 enthalten, ebenso fermentierte Nahrungsmittel wie z. B. Sauerkraut. Beworben werden Algenprodukte wie Chlorella und Spirulina (letztere richtigerweise den Cyanobakterien zuzuordnen), für die Vitamin B12-Konzentrationen von über 200 µg/g angegeben wurden (Rizzo et al., 2016). Die Unter­suchungsämter des Landes Baden-Württemberg (Lerch et al., 2019) haben eine große Zahl dieser Produkte untersucht und gezeigt, dass die gemessenen Werte zum Teil weniger als 10 % der Deklaration betragen. Zudem liegt in diesen Organismen sog. „Pseudo-Vitamin B12“ vor, das zwar strukturell ähnlich ist, aber keine Vitamin-Funktion für den Menschen hat. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR, 2023) stellt klar, „… dass eine bedarfsdeckende Versorgung allein mit pflanzlichen Lebensmitteln … nicht möglich ist“.

Nur tierische Lebensmittel sind reich an Vitamin B12. Eine rein vegane Ernährung ist nicht bedarfsdeckend und prädisponiert für einen Vitamin B12-Mangel.

Vitamin B12-Stoffwechsel: Resorption und Transport

Das über die Nahrung aufgenommene Vitamin B12 wird im Magen unter dem Ein­fluss von Magensäure und Pepsin aus Nahrungs­proteinen abgespalten und hauptsächlich an Hapto­corrin gebunden. Im oberen Dünn­darm­abschnitt wird Vitamin B12 an ein weiteres Protein, den Intrinsic-Faktor (IF) gebunden, der von den Parietal­zellen des Magens gebildet wird. Dieser Komplex wird über einen speziellen Rezeptor auf der Membran­ober­fläche der Entero­zyten aufgenommen. Damit bestehen zwei mögliche Absorptionswege:

• Spezifische Absorption über Intrinsic-Faktor, dessen Bindungs­kapazität auf zirka 1,5 bis 3 µg begrenzt ist.
• Rezeptorunabhängige Resorption über passive Diffusion, die im gesamten Dünn­darm­bereich möglich ist und maximal 1 % des zugeführten Vitamin B12 ausmacht.

In den Enterozyten wird der Cobalamin-Intrinsic-Faktor-Komplex abgebaut und Vitamin B12 auf Trans­coba­lamin übertragen. Dieser Komplex wird als Holotrans­cobalamin (Holo-TC) bezeichnet.

Im Serum wird ca. 70 % bis 90 % des Vitamin B12 an Hapto­corrin (physio­logisch inaktiv) gebunden und liegt zu ca. 10 % bis 30 % als physio­logisch aktives Holo­trans­cobalamin (Holo-TC) vor. Nur in Form von Holo-TC kann Vitamin B12 in die Zellen trans­portiert werden.

Über den entero-hepatischen Kreislauf werden ca. 2/3 des über die Galle ausgeschie­denen Vitamin B12 rück­resorbiert. In der Leber liegen Speicher von ca. 1–3 mg Vitamin B12 vor, die den erwachsenen Men­schen bei zuvor aus­reichen­der Versor­gung auch bei Aus­bleiben der Zufuhr über mehrere Jahre vor einem Mangel schützen können.

Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung von Absorption und weiterem Transport von Vitamin B12

Kurzgefasste Übersicht über die biologisch aktiven Vitamin B12-Verbindungen

• Methylcobalamin kommt vorwiegend im Zytosol vor und hat eine wichtige Bedeu­tung als Methyl­gruppen­­überträger, z. B. bei der Synthese von Methionin aus Homocy­stein, ist eng mit dem Folat­kreis­lauf verknüpft und in die Biosyn­these von Purin- und Pyrimidin­basen eingebunden.
• 5‘-Deoxyadenosylcobalamin kommt vorwiegend in den Mitochon­drien vor, katalysiert die weitere Umwand­lung von L-Methyl­malonyl-Koenzym A, ist Teil des intrazellulären Abbaus verschiedener Amino­säuren und ist in die Bildung von Desoxy­ribo­nukleosid­triphosphat involviert.

Aus diesen Funktionen ergibt sich der Einfluss von Vitamin B12 auf Häma­topoese, Wachstum, Aminosäure­­stoff­wechsel, Eiweiß­bildung und Zellteilung.

• Hydroxycobalamin hat eine wichtige Funktion als Speichersubstanz.

Das in vielen Arzneimitteln verwendete Cyanoco­balamin ist eine synthe­tische Substanz, die im Organis­mus in biolo­gisch aktive Verbindungen umge­wandelt werden muss.

Stadien eines Vitamin B12-Mangels

Die Entwicklung eines Vitamin B12-Mangels verläuft in verschiedenen Stadien, die mit einer Speicher­entleerung in den Zellen beginnen, gefolgt von einem funktio­nellen und dann von einem klinisch manifesten Vitamin B12-Mangel:

Speicherentleerung

Das Stadium der Speicherentleerung wird praktisch nur durch Holo-TC erfasst.

Funktioneller Vitamin B12-Mangel

Aufgrund der entleerten Speicher kommt es zu Verände­rungen im Vitamin B12-abhängigen Stoff­wechsel mit einer Erhöhung von Methyl­malon­säure (MMA) und Homocystein.

Klinisch manifester Mangel

Neurologische Störungen
Die durch Vitamin B12-Mangel verursachten meta­bolischen Störungen wie Hyper­homo­cysteinämie und Hypo­methy­lierung gelten als wichtige Faktoren bei der Ent­wicklung neuro­logischer und neuro­degene­rativer Erkran­kungen, wie z. B. funikuläre Spinal­erkrankungen, die auch ohne Vorliegen der bekannten klassischen hämato­logischen Verän­derungen auftreten können. Neurolo­gische Schädi­gungen können unbehandelt irrever­sibel sein (Herrmann und Obeid, 2008). Gleichzeitig können Poly­neuropathien und Parästhesien auftreten (Übersicht bei Wolffenbuttel et al., 2023).

Kognitive und psychiatrische Störungen
Niedriges B12 ist assoziiert mit kognitiven Störungen, die von einer leichten Beeinträch­tigung bis zu einem erhöhten Risiko von M. Alzheimer reichen können (Robins-Wahlin et al., 2001, Wang et al., 2001), wobei häufig Inter­aktionen mit Folsäure-Mangel bestehen. Auch bei depressiven Patienten findet sich häufig niedriges B12.

Hämatologische Störungen
Das klinische Vollbild eines Vitamin B12-Mangels, das häufig erst im Spät­stadium auftritt, ist die makro­zytäre Anämie (Leuschker und Kolb, 2015) mit einer Verminderung von Hämo­globin, einer Erhöhung des mittleren Erythrozyten-Volumens (MCV) und einer Über­segmen­tierung der neutro­philen Granulozyten (Cave! Folsäuremangel kann zu gleichartigen hämatologischen Störungen führen, so dass immer eine Abgrenzung zwischen Vitamin B12- und Folsäuremangel unerlässlich ist.) Differential­diagnostisch ist ein myelo­dysplas­tisches Syndrom auszuschließen.

Auswirkungen eines Vitamin B12-Mangels

Risikogruppen für Vitamin B12-Mangel

Risikogruppen für die Entwicklung eines Vitamin B12-Defizits sind:

• Patienten mit vegetarischer, insbesondere veganer Ernährung, auch bei gestill­ten Kindern, deren Mütter sich vegan ernähren (auf Empfeh­lungen zur Supple­men­tierung während der Still­zeit wird hingewiesen (Baroni et al., 2018).
• Ältere, insbesondere institutionalisierte Personen. In der in Augsburg durchgeführten KORA-Age Studie (Conzade et al., 2017) wurde festgestellt, dass bei 27,3 % der unter­suchten Personen in einem Alter von 65 bis 93 Jahren ein Vitamin B12-Defizit bestand.
• Patienten mit präexistierenden gastro-intestinalen Erkran­kungen wie atrophische Gastritis, Z. n. Magen- oder Darm-Resektion, Antikörper gegen Parietal­zellen beziehungs­weise Intrinsic-Faktor, Darm­erkran­kungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Pankreas­insuffizienz (Übersicht bei Leischker und Kolb, 2015).

An iatrogenen Faktoren sind zu berücksichtigen:

• Protonenpumpenhemmer (PPI) und H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-RA): In beiden Fällen kommt es zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magen­saftes mit nach­folgend vermin­derter Abspaltung von Vitamin B12 aus Nahrungs­proteinen und erhöhter Häufigkeit von Vitamin B12-Mangel (Lam et al., 2013, Damodharan et al., 2021) bei uneinheit­liche Studien­lage für PPI (Choudhury et al., 2023).
• Unter Gabe von Metformin bei Typ-2-Diabetes Patienten kommt es zu einer zuneh­menden Häufig­keit des Vitamin B12-Mangel mit steigender Dosierung (Kim et al., 2019) und Anwendungs­dauer (Infante et al., 2021). Vielfältige Fak­toren spielen dabei ursächlich eine Rolle, wie z. B. Absorptions­störungen (Sayadali et al., 2023). Gleichzeitige Ein­nahme von Metformin mit PPI und/oder H2-RA kann das Risiko für Vitamin B12-Mangel verstärken (Wakemann and Archer, 2020).
• Alkoholismus
• Lachgas als Partydroge: Die Verwendung geht einher mit niedrigem Serum B12 in 42 %, niedrigem Holo-TC in 28 % und hoher Methyl­malon­säure (MMA) in 79 % der Anwender (Menetrier and Denimal, 2023). Lachgas-Narkosen können bei Patienten mit B12-Mangel eine Myeloneuro­pathie auslösen (Leischker und Kolb, 2015).

Auch andere Präparate können einen Vitamin B12-Mangel begünstigen wie Colchicin, Colestyramin, Neomycin und Anti­epileptika (Kisters 2016).

Zusammengefasst besteht bei folgenden Patienten ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin B12-Mangel:

• Vegetarische, vor allem vegane Ernährung
• Ältere Patienten
• Bestehende Erkrankungen des Gastro-Intestinal-Traktes, wie atrophische Gastritis, Colitis ulcerosa, Pankreasinsuffizienz, etc.
• Einnahme von Medikamenten wie PPI, H2-RA, Metformin u.a., sowie bei Alkohol­abusus und unter Lachgas

Prävalenz eines Vitamin B12-Mangels – die Bedeutung der Ernährung

Unter Verwendung von Markern wie Holo-TC und MMA konnte gezeigt werden, dass bei jüngeren Patienten ein Vitamin B12-Mangel mit einer Häufigkeit von 5 bis 7 % auftritt (Herrmann, 2005). Ein Vitamin B12-Mangel ist jedoch im Alter weit verbreitet und wird bei älteren gesunden Personen über 65 Jahre mit einer Prävalenz von 10 bis 30 % festgestellt (Herrmann et al., 2000).

Erniedrigtes Holo-TC wurde gefunden (Herrmann et al., 2003) bei

• 11 % der Omnivoren
• 77 % der Lacto-Ovo-Vegetarier
• 92 % der Veganer

Laborparameter

Gesamt-Vitamin B12 im Serum

Die Bestimmung von Gesamt-Vitamin B12 ist der primäre Marker zur Erhebung des Vitamin B12-Status. Die diagnos­tische Aussage­kraft ist jedoch begrenzt, da in die Messung sowohl physio­logisch aktives (Holotranscobalamin) wie auch inaktives (Haptocorrin) Vitamin B12 in die Messung eingehen.

Zahlreiche klinischen Studien zeigen, dass Patienten im unteren Referenz­bereich bezüglich Serum-Vitamin B12 mit Werten von ca. 200 bis 350 ng/l bereits einen funktionellen Vitamin B12-Mangel beziehungs­weise sogar klinische Anzeichen eines Mangels aufweisen können (Herrmann, 2003; Lesho et al., 1999, Leischker und Kolb, 2015).

Die Serum-Konzentrationen von Vitamin B12 können wie folgt eingeteilt werden:

< 190 ng/l: Mangel wahrscheinlich

190–350 ng/l: grenzwertig niedrige Zufuhr, funktioneller Mangel nicht auszuschließen

> 350 ng/l: wahrscheinlich ausreichender Status

Zum grenzwertig niedrigen Bereich finden sich unterschiedliche Angaben, wie bis 540 ng/l (Herrmann und Obeid, 2008), bis 350 ng/l (Leischker und Kolb, 2015) bzw. bis 300 ng/l (Ströhle et al., 2019). Dies sollte man diagnos­tisch in Abhängig­keit vom klinischen Bild und weiterer Labor­parameter berücksichtigen.

Wie Abbildung 2 zeigt, haben unsere eigenen Auswer­tungen anhand von 69.000 Bestimmung von Gesamt-Vitamin B12 im Serum ergeben, dass zwar nur 3 % der Patienten Werte unter 200 ng/l aufwiesen, jedoch 21 % Werte unter 300 ng/l und 46 % Werte unter 400 ng/l.

Abbildung 2: Histogramm der Vitamin B12-Konzentrationen auf der Basis von 69.000 Bestimmungen.

Holotranscobalamin

Die Bestimmung des physiologisch aktiven Holo­trans­cobalamin ist ein früher Marker für ein intra­zellulläres funktio­nelles Vitamin B12-Defizit und weist darauf hin, dass nicht ausreichend bioaktives Vitamin B12 vorhanden ist und die Vitamin B12-Speicher bereits vermindert sein können.

Patienten mit fortgeschrittener Nieren­insuffizienz weisen jedoch häufig hohe Konzen­trationen von Holotrans­cobalamin und MMA auf, was die diagnostische Verwen­dung in dieser Patienten­population einschränkt.

Methylmalonsäure (MMA)

Vitamin B12 wirkt als Kofaktor bei der Umwandlung von Methyl­malonyl-Coenzym A zu Succinyl-CoA. Bei Mangel an aktivem Vitamin B12 kommt es zu einer Akkumu­lierung von Methyl­malonyl-CoA, das dann weiter in Methyl­malon­säure (MMA) umgewandelt wird. Hohe Werte von Methyl­malon­säure im Serum können daher auf biochemi­sche Folge­erschei­nungen eines Mangels an physiologisch aktivem Vitamin B12 hinweisen. Zu beachten ist, dass die MMA-Konzentrationen bei einge­schränkter Nieren­funktion ansteigen (Kreatinin bestimmen!).

Homocystein

Eine charakteristische Folgeerscheinung eines Vitamin B12-Mangels ist die Homocystein-Erhöhung. Bei Patienten mit hohem Homo­cystein sollte immer das Vitamin B12 geprüft werden. Hohes Homocy­stein ist jedoch unspezifisch und kann nicht nur beim Vitamin B12-, sondern auch bei Folsäure- und Vitamin B6-Mangel (zusätz­liche Diagnostik erforderlich) auftreten.

Ein Stufenschema zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Vitamin B12-Mangel ist in Abbildung 3 dargestellt.

Bei entsprechender klinischer Fragestellung kommt eine ergänzende Bestimmung von Anti­körpern gegen Intrinsic-Faktor und gegen Parietal­zellen in Frage. Bei niedrigem Serum-Vitamin B12 bzw. Holotrans­cobalamin ist eine Blutbild-Bestimmung erforderlich.

Abbildung 3: Stufenschema zur Diagnostik des Vitamin B12-Mangels

Wie sind erhöhte Vitamin B12-Konzentrationen zu bewerten?

Eine häufige Ursache erhöhter Vitamin B12-Konzentrationen ist eine hochdosierte parenterale Gabe des Vitamins. Sehr beliebt bei Patienten sind sog. „Aufbauspritzen“ mit eindrucksvoller roter Farbe, die Vitamin B12 zwischen 1000 und 3000 µg pro Anwendung enthalten, nicht selten zusammen mit anderen B-Vitaminen. Bei Blutentnahme relativ zeitnah zur Gabe können Vitamin B12-Konzentrationen bis zu 30.000 ng/l gemessen werden, wobei die Werte nur langsam zur Norm zurückkehren.

Vitamin B12 wird in der Leber gespeichert. Akute und chronische Lebererkrankungen mit einem verstärkten Untergang von Leberzellen können zu einer Freisetzung von Vitamin B12 mit nachfolgend erhöhten Serum-Konzentrationen führen (Arendt and Naxo, 2013). Erhöhte Werte wurden z. B. bei Alkohol-induzierten Lebererkrankungen und bei hepatozellulären Karzinomen gefunden.

Bereits 1954 wurde stark erhöhte Vitamin B12-Konzentrationen bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie gefunden (Beard et al., 1954) und hohe Werte wurden auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen nach­gewiesen, wie bei Polycythaemia vera, multiplen Myelomen und Lymphomen, ebenso wie bei soliden Tumoren, wie Mamma-, Lungen-, Nieren- und Prostata-Karzinomen (Übersicht bei Arendt and Nexo, 2013). In Studien wurden Zusammenhänge zwischen erhöhten Vitamin B12-Konzentrationen und der Tumorinzidenz (Arendt et al., 2019) sowie dem Mortalitätsrisiko bei Tumorpatienten (Kelly et al., 2007, Arendt et al., 2016) beschrieben. In einer ausführlichen Stellungnahme weist Obeid (2022) darauf hin, dass Patienten mit soliden Tumoren auch (behandlungs-bedürftige) Vitamin B12-Defizite aufweisen können, keine Korrelationen der zwischen Vitamin B12-Aufnahme und der Tumorinzidenz bestehen und erhöhte Vitamin B12-Konzentrationen möglicherweise kein kausaler Faktor, sondern ein Epiphänomen sind. Dennoch kann erhöhtes Vitamin B12 einen zusätzlichen Risikomarker bei Tumor­patienten darstellen.

Hohe Serum-Vitamin B12-Konzentrationen können auftreten bei

• Hochdosierter parenteraler Gabe
• Akuten und chronischen Lebererkrankungen
• Myeloproliferativen Erkrankungen
• Soliden Tumoren

Erhöhtes Serum-Vitamin B12 kann bei Tumorpatienten ein Risikomarker sein, auch wenn kausale Zusammenhänge, z. B. bei soliden Tumoren, fraglich sind.

Vitamin B12-Therapie

Vitamin B12 kann sowohl über eine spezifische Resorption nach Bindung an den von den Parietalzellen des Magens gebildeten Intrinsic-Faktor wie auch über eine rezeptorunabhängige Resorption durch passive Diffusion (siehe Absatz „Vitamin B12-Stoffwechsel: Resorption und Transport“) aufgenommen werden, was in Hinblick auf die Therapie von zentraler Bedeutung ist.

Nutritiv bedingter Vitamin B12-Mangel

Die spezifische Absorption über den Intrinsic-Faktor ist bei nutritiv bedingtem Vitamin B12-Mangel in der Regel nicht beeinträchtigt. Zur niedrig dosierten oralen Therapie stehen z. B. zur Verfügung (ohne Gewähr für Vollständigkeit):

• Präparate mit Cyanocobalamin auf Tropfenbasis mit 50 µg Cyanocobalamin/ml (ca. 2,6 µg/Tropfen)
• Präparate in Tablettenform mit 10 µg Cyanocobalamin
• Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin B12 in Form von Methylcobalamin als Tabletten oder Flüssigkeits­zubereitung (auch liposomal) in verschiedenen Dosierungen (100 µg und mehr)

Wolffenbuttel et al. (2023) nennen bei ungenügender Nahrungsaufnahme von Vitamin B12 eine zusätz­liche Gabe von 20–50 (50–150) µg Vitamin B12 in oraler Form. Andere Angaben liegen bei 50–100 µg (Fernandez et al., 2024). Zu bevorzugen ist ein individuelles Vorgehen mit Feststellung des Vitamin B12-Status (Serum B12 und HoloTC) und daran angepasster Therapie mit möglicherweise niedrigerer Dosierung und weiteren Kontrollen.

Die niedrig dosierte orale Vitamin B12-Therapie bei nutritiv bedingtem Mangel ist abzugrenzen von der hochdosierten Therapie bei Patienten mit schweren gastro-intestinalen Erkrankungen. Ein personalisiertes Vorgehen mit entsprechender Diagnostik ist zu empfehlen.

Vitamin B12-Therapie bei Intrinsic-Faktor-Mangel bzw. schweren gastrointestinalen Erkrankungen

Parenterale Gabe
Die spezifische Absorption über den Intrinsic-Faktor kann in erheblichem Maße eingeschränkt sein bei atrophischer Gastritis, Z. n. Magenresektion oder bei Patienten, die Antikörper gegen Intrinsic-Faktor oder gegen Parietalzellen bilden. Bei Vorliegen solcher Erkrankungen wurde früher eine parenterale Gabe von Vitamin B12 (i.m., s.c., i.v.) für zwingend erforderlich gehalten. Gleiches gilt für schwere Erkrankungen des Ileums wie Morbus Crohn, Zöliakie oder Colitis ulcerosa sowie bei Z. n. Dünndarmresektion.

Für die parenterale Gabe stehen zugelassene Präparate mit Cyanocobalamin und Hydroxycobalamin mit Dosierun­gen von 1000 bis 3000 µg zur Verfügung. Beides sind synthetische Substanzen, die im mensch­lichen Organismus zu den Wirkformen von Vitamin B12, Methylcobalamin und Adenosylcobalamin, umgewandelt werden müssen. Hydroxycobalamin ist nach Leischker und Kolb (2015) zumindest für eine initiale hochdosierte Therapie zu bevor­zugen. In der zitierten Arbeit findet sich ein Schema zur paren­teralen Substitution. Auch kinetische Daten weisen auf Vorteile von Hydroxycobalamin hin (Fedosov et al., 2024).

Orale versus parenterale Gabe
In randomisierten Studien und Meta-Analysen wurde gezeigt, dass eine hoch dosierte orale Vitamin B12-Supplementierung mit Cyanoco­balamin einer paren­teralen Vitamin B12-Gabe im Hinblick auf die Norma­lisierung der Vitamin B12-Konzen­trationen im Serum gleichwertig ist (Butler at al., 2006, Eussen et al., 2005, 2006). Die hoch dosierte orale Gabe basiert auf der rezeptorunabhängigen Resorption von Vitamin B12 über passive Diffusion. So wurden z. B. bei Studien an Patien­ten mit Vitamin B12-Mangel 1 mg Vitamin B12 i. m. oder oral nach verschie­denen Schemata über mehrere Wochen bis zu 12 Monaten (Sanz-Cuesta , 2012, 2020) gegeben, wobei sich vergleich­bare Anstiege der Vitamin B12-Konzentrationen ergaben. Zwei Cochrane Reviews (Vidal-Alaball et al., 2005, Wang et al., 2018) bestätigen bei allerdings begrenzter Daten­basis, vergleichbare Anhe­bungen der Vitamin B12-Konzen­trationen und Verbesse­rungen des neurolo­gischen und hämato­logischen Ansprechens bei täglicher oraler Gabe (z. B. 2000 µg bzw. 1000 µg) über mehrere Wochen und Monate.

Bei einer täglichen oralen Gabe von 2.000 µg Vitamin B12 als Cyanocobalamin über 120 Tage im Vergleich zu einer intra­muskulären Gabe von 1.000 µg Cyanocobalamin an den Tagen 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 und 90 wurde nach vier Monaten in der Gruppe mit der oralen Gabe ein deutlich stärkerer Anstieg der Vitamin B12-Konzen­tration im Serum (95 auf 1.005 ng/l versus 95 auf 325 ng/l) und stärkerer Rück­gang der Konzen­trationen von MMA und Homocystein festgestellt (Kuzminski et al., 1998). Auch neuro­logische Symptome wurden gebessert.

Nach Kisters (2016) ist eine hochdosierte orale Substitution bei Patienten mit sympto­matischem Vitamin B12-Mangel eine gleich­wertige Alternative zur parenteralen Medikation. Bei Kindern mit makro­zytärer Anämie hat sich hingegen die intramus­kuläre Gabe von Vitamin B12 als effektiver erwiesen (Tandon et al., 2022).

Wolffenbuttel et al. (2023) wiesen darauf hin, dass die meisten verglei­chenden Studien sich mit der Norma­lisierung bioche­mischer Para­meter (Serum B12, HoloTC) befassen. Diese sprechen auf die Therapie häufig schneller an.

Eine Besserung klinischer Symptome erfolgt dagegen oft erst verzögert. Bei Patienten mit schweren Verlaufs­formen gastro­intestinaler Erkrankungen (z. B. IF-Mangel, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) kann eine am klini­schen Ansprechen orientierte initiale parenterale Therapie daher indiziert sein, wobei im weiteren Verlauf dann ggf. auf eine hoch­dosierte orale Therapie umgestiegen werden kann, die für den Patienten angeneh­mer und auch kosten­günstiger ist. Allerdings hat sich auch bei Patienten mit Z. n. kompletter Gastektomie die orale Gabe (1 mg Vitamin B12) über im Mittel 20 Monate als sicher und wirksam erwiesen (Moleiro et al., 2018).

Sublinguale Gabe
Bei der sublingualen Gabe kann unter partieller Umgehung des Magen-Darm-Traktes eine B12-Resorption über die Schleim­häute von Zunge, Mund und Rachenraum erfolgen.

Der Vergleich einer sublingualen Gabe von Vitamin B12 mit der intra­muskulären Gabe ergab einen signifikant höhe­ren Anstieg für das Serum-Vitamin B12 unter sublingualer Gabe (Jacobson-Bensky et al., 2019). Bei einem 9 Jahre alten Kind mit post­operativen Kurz­darm­syndrom und Vitamin B12-Malabsorption konnten mit einer sub­lingualen Gabe von 1000 µg Vitamin B12 die Vitamin B12-Konzen­trationen innerhalb von 4 Wochen normalisiert werden (Kotilea et al.; 2014).

Methylcobalamin und andere bioaktive B12-Verbindungen: eine weitere Alternative
Seit einigen Jahren sind auch Produkte mit den bioaktiven Substanzen Methyl­cobalamin und Adenosyl­cobalamin sowie verschiedene Kombi­nationen, auch zusammen mit Hydroxy­cobalamin, als Nahrungs­ergänzungs­mittel (nicht als zugelassene Arzneimittel!) verfügbar. Die Dosierungen liegen meist zwischen 100 und 1000 µg.

Sublinguales Cyanocobalamin und Methylcobalamin haben sich bei Kindern zwischen 5 und 18 Jahren als gleichwertig zur Behand­lung eines Vitamin B12-Mangels erwiesen (Tugba-Kartal et al., 2020), und sub­linguales Methyl­cobalamin war bei Kindern zwischen 0 und 3 Jahren mit Vitamin B12-Mangels gleichwertig zu oralem und intra­muskulärem Cyano­cobalamin (Kilic et al., 2021). Bei Kindern mit Vitamin B12-Mangel Anämie in einem mittleren Alter von 8.2 Jahren führte die sublinguale Gabe von tgl. 1500 µg Methyl­cobalamin für 6 Wochen zu einem Anstieg von Serum Vitamin B12 von 123 auf 507 ng/l bei gleichzeitigem Anstieg des Hämoglobins (Saxena et al., 2023).

Eine Studie an Veganern in Rumänien zeigte allerdings einen stärkeren Anstieg von Holo-TC für Cyano­cobalamin im Vergleich zu Methyl­cobalamin (Zugravu et al., 2021).

Auch bei schweren gastrointestinalen Erkrankungen mit Resorptions­störungen kann eine hoch­dosierte orale Gabe meist eine paren­terale Therapie ersetzen und erbringt einen Compliance-Vorteil. Die Vorgehens­weise muss sich nicht nur an Labor­parametern, sondern am klinischen Bild orientieren. Besonders bei Kindern wurden gute Erfah­rungen mit einer sub­lingualen Gabe von Vitamin B12 gemacht. Bei insgesamt nicht einheitlicher Datenlage sind weitere Studien erforderlich, auch im Hinblick auf eventuelle Vorteile bioaktiver Vitamin B12-Verbindungen.

Kontrolle der Vitamin B12-Therapie

Eine Vitamin B12-Therapie sollte engmaschig kontrolliert werden durch Bestimmung von Vitamin B12 und Holotrans­cobalamin im Serum sowie gegebenen­falls auch von MMA und Homocystein. Bei Vorliegen hämato­logischer und/oder neuro­logischer Störungen ist das klinische Ansprechen ein zentrales Ent­scheidungskriterium hin­sichtlich der Therapie­kontrolle und Therapieoptimierung.

Nebenwirkungen und Toxizität

Die Verträglichkeit von Vitamin B12 ist in der Regel sehr gut, auch unter hochdosierter paren­teraler Gabe (Leuschker und Kolb, 2015). Leichte Rötungen an der Einstich­stelle wurden beschrieben. Auch einzelne Fälle von Haut­reaktionen wie Akne und Rosacea sind bekannt (Wolffenbuttel et al., 2023).

Hinweise für die Praxis

Vitamin B12, Holotranscobalamin und Methymalonsäure können im Serum bestimmt werden. Für Methymalonsäure ist auch eine Bestimmung im Urin möglich.

 

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©bilderzwerg, stock.adobe.com (Abbildung Vitamin B12-Mangel)

Literatur

Anderson, G. und Soyka, K: Der kleine Souci, Fachmann, Kraut, Lebensmitteltabelle für die Praxis. Wissenschaftliche Verlags­gesellschaft Stuttgart, 5. Auflage, 2011

Arendt, J. F. H. and Naxo, E: Unexpected high plasma cobalamin. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51: 489–496

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