Vitamin D und malignes Melanom – Bedeutung für Risiko, Prognose und Therapie

Autor: Dr. rer. nat. Wolfgang Bayer
Medizinisch verantwortlich: Prof. Dr. med. MSc. Matthias Willmann

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Vitamin D steht beim malignen Melanom in einem Spannungsfeld. UV-B-Licht ermöglicht die körper­eigene Vitamin-D-Bildung. UV-Strahlung ist zugleich ein zentraler Risiko­faktor für Hautkrebs. Die aktuelle Fach­information ordnet die vorhandene Evidenz ein. Während ein direkter Schutz von Vitamin D vor Melanom­entstehung nicht gesichert ist, sind niedrige Vitamin-D-Spiegel mit schlechterem Über­leben bei Hautkrebs-Patienten assoziiert. Daraus ergibt sich ein Plädoyer für die rationale Labor­diagnostik und Korrektur eines Mangels. Eine ungeschützte UV-Exposition ist dagegen keine geeignete Strategie.

Einleitung

Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der aus den pigment­bildenden Zellen der Haut, den Melanozyten, entsteht. Es ist die klinisch bedeut­samste und prognos­tisch aggressivste Form des Haut­krebses, weil es früh metastasieren kann. In Deutschland werden pro Jahr viele tausend Neu­erkran­kungen diagnostiziert (ca. 25.000 pro Jahr). Frauen erkranken im Mittel früher als Männer. Insgesamt ist das Melanom aber vor allem eine Erkrankung des höheren Lebens­alters. Die Alters­median­werte liegen bei 64 Jahren für Frauen und 69 Jahren bei Männern. Gleichzeitig können auch jüngere Menschen betroffen sein. Ein niedriger Vitamin-D-Status wurde bei Melanom­patienten zudem mit ungünsti­geren Verläufen in Verbindung gebracht (Fang et al., 2016).

Zu den wichtigsten beeinflussbaren Risiko­faktoren zählen eine intensive UV-Exposition, vor allem wieder­holte Sonnen­brände, sowie künstliche UV-Quellen wie Solarien (Sample et al., 2018). Daneben gibt es nicht beein­flussbare oder nur teil­weise beeinfluss­bare Risiko­faktoren, zum Beispiel eine helle, sonnen­empfindliche Haut, viele oder atypische Nävus­zellnävi, eine positive Familien­anamnese sowie Immun­suppression. BRAF-V600-Mutationen sind beim Melanom häufig, sie sind jedoch in erster Linie für die Tumor­biologie und Therapie relevant und nicht gleich­bedeutend mit einer familiären Melanom-Disposition. Für die histolo­gische Beurteilung sind vor allem die Tumor­dicke nach Breslow und die Ulzeration wichtig. Auch die Mitoserate ist prognos­tisch relevant. Es besteht eine S3-Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms (AWMF-Leitlinie 032/024OL, Version 3.3 vom Juli 2020).

Vitamin D – Stoffwechsel, Bedarf, Zielwerte

Vitamin D3 (Cholecalciferol) wird zum Teil über die Nahrung aufgenommen, überwiegend aber in der Haut unter dem Einfluss von UV-B-Licht gebildet. In der Leber entsteht daraus durch Hydroxy­lierung 25-Hydroxy-Vitamin D3, also 25-(OH)-D3. Dieser Metabolit ist der wichtigste Labor­parameter zur Beurteilung der Vitamin-D-Versorgung. In der Niere wird daraus 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 gebildet, die biologisch aktive Form, die nach Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor vor allem für den Calcium- und Knochen­stoff­wechsel bedeutsam ist.

10 µg Vitamin D3 entsprechen 400 I.E. Die DGE empfiehlt für Erwachsene bei fehlender endogener Bildung eine Zufuhr von 800 I.E. täglich, um einen 25-(OH)-D3-Spiegel von mindestens 20 µg/l (50 nmol/l) zu erreichen (DGE, 2012). Für einen in interna­tionalen Empfehlungen häufig als günstig bezeichneten Bereich von 30–50 µg/l (75–125 nmol/l) werden meist tägliche Aufnah­men im Bereich von etwa 800–2000 I.E. genannt (Pludowski et al., 2022, 2023). Die EFSA nennt als tolerierbare obere Aufnahme­menge für Erwachsene 4.000 I.E. pro Tag, für Kinder von 1–10 Jahren werden 2.000 I.E. pro Tag als sichere Ober­grenze angegeben. Deutlich höhere Mengen sollten deshalb nur unter ärztlicher Kontrolle eingenommen werden (EFSA, 2023).

Werte unter 12 µg/l (30 nmol/l) sprechen für einen Vitamin-D-Mangel, Werte zwischen 12 und 20 µg/l (30–50 nmol/l) für eine unzu­reichende oder subopti­male Versorgung (Brenner, 2023, DKFZ, 2023). Die DGE bewertet Werte ab 20 µg/l (50 nmol/l) als ausreichend. In europäischen Empfeh­lungen wird meist ein Bereich von 30–50 µg/l als günstig angesehen (Pludowski et al., 2022). Wichtig ist dabei, dass Zielwerte je nach Fach­gesellschaft und klinischem  Kontext unterschiedlich eingeordnet werden.

Vitamin D und malignes Melanom

Vitamin D beeinflusst zahlreiche biologische Prozesse, die auch für Tumoren relevant sind. In experimen­tellen Modellen wirkt Vitamin D unter anderem anti­inflamma­torisch, anti­pro­liferativ, differenzie­rungs­fördernd und immun­modulierend. Für verschiedene Tumorarten wurde in Meta­analysen randomisierter Studien eine mögliche Senkung der Tumor­mortalität diskutiert, wobei die Effekte insgesamt moderat sind (Keum et al., 2019, Kuznia et al., 2023). Für das Melanom verweisen Übersichts­arbeiten auf präkli­nische und trans­lationale Hinweise, die Vitamin D als biologisch plausiblen Einflussfaktor erscheinen lassen (Slominski et al., 2024).

Die Bildung von Vitamin D in der Haut hängt von UV-B-Licht ab. Gleichzeitig ist UV-Strahlung ein zentraler Risiko­faktor für Hautkrebs. Deshalb ist beim Melanom nicht mehr Sonnen­exposition, sondern eine sorg­fältige Balance entscheidend. Exzessive UV-Belastung und insbeson­dere Sonnen­brände sollen vermieden werden. Diskutiert wird, ob chronische, moderate Sonnen­exposition in einzelnen Populationen anders zu bewerten ist als intermittie­rende intensive UV-Belastung. Trotz niedrigerer Sonnen­einstrahlung liegt die höchste Melanom-Häufigkeit und -Mortalitätsrate in Nordeuropa und die niedrigste in Südeuropa vor. Insgesamt sprechen die verfügbaren Daten aber eher dafür, einen ausreichen­den Vitamin-D-Status bei Bedarf über Ernährung oder Supplemente und nicht über ungeschützte UV-Exposition anzustreben (Haddad et al., 2025; Arnold et al., 2022; Wunderlich et al., 2024). In vitro zeigen Vitamin D und seine Metabolite antitumorale Effekte in Melanomzellen (Slominski et al., 2017; Vishlagi et al., 2020).

Vitamin D und Inzidenz des malignen Melanoms

Die Frage, ob ein höherer Vitamin-D-Status das Risiko für ein malignes Melanom senkt, ist bislang nicht eindeutig beantwortet. In der VITAL-Kohorte fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Vitamin-D-Aufnahme und dem Melanom­risiko (Asgari et al., 2009). Auch in einer großen verschach­telten Fall-Kontroll-Studie mit prädiktiv entnommenem Serum ergab sich insgesamt kein überzeu­gender Zusammen­hang zwischen 25-(OH)-D3 und dem späteren Melanom­risiko (Stenehjem et al., 2020). Dagegen zeigte eine Fall-Kontroll-Studie niedrigere 25-(OH)-D3-Spiegel bei Melanom­patienten als bei Kontrollen. Vitamin-D-Mangel war in der Melanomgruppe deutlich häufiger. 66.2. % der Melanom-Patienten verglichen mit 15.2 % der Kontrollen wiesen Werte < 20 µg/l auf (Cattaruzza et al., 2019).

Auch Meta-Analysen kommen zu keinem einheitlichen Bild. In einer Analyse wurde ein Zusammen­hang zwischen Vitamin-D-Insuffizienz und höherer Melanom­inzidenz beschrieben, außerdem eine inverse Beziehung zur Breslow-Dicke (Shellenberger et al., 2023). Eine andere Meta-Analyse zeigte keinen klaren Zusammen­hang zwischen Vitamin-D-Aufnahme oder 25-(OH)-D3-Spiegeln und dem Melanom­risiko, wohl aber eine inverse Beziehung zur Breslow-Dicke (Song et al., 2022). In der Meta-Analyse von Haddad et al. fand sich vor allem ein Hinweis darauf, dass Vitamin-D-Mangel bei Melanom­patienten häufiger ist und niedrige Spiegel mit ungünsti­geren Tumormerk­malen assoziiert sind. Die Evidenz für einen direkten Einfluss auf das Erkrankungs­risiko bleibt aber begrenzt (Haddad et al., 2025).

Abbildung 1

Vitamin D und Prognose beim malignen Melanom

Für die Prognose ist die Datenlage konsistenter als für die Inzidenz. Retrospektive und pros­pektive Beobach­tungs­studien zeigen, dass niedrige 25-(OH)-D3-Spiegel mit ungünsti­geren klinischen Verläufen assoziiert sein können (Abbildung 1). In einer Studie an Patienten mit metasta­siertem Melanom war ein Vitamin-D-Mangel mit einer schlech­teren Prognose verbunden (Timerman et al., 2017). In einer weiteren Kohorte hatten Patienten im niedrig­sten Vitamin-D-Quartil ein kürzeres Gesamt­überleben als Patienten im höchsten Quartil (80 Monate vs. 195 Monate, Bade et al., 2014). Auch größere Kohorten fanden Zusammen­hänge zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln und schlechterem Outcome (Fang et al., 2016).

Meta-analytisch zeigen sich dabei vor allem Beziehungen zu etablierten Prognose­markern. Niedrigere Vitamin-D-Spiegel sind mit einer größeren Tumordicke nach Breslow, häufiger nachweis­baren Ulzerationen und einer höheren Mitose­rate assoziiert (Haddad et al., 2025). Diese Befunde sprechen dafür, dass der Vitamin-D-Status prognostisch relevant sein kann. Sie beweisen aber noch nicht, dass eine Supple­men­tierung den Verlauf ursächlich verbessert.

Vitamin D: Interventionsstudien

Interventionsstudien liefern bisher kein einheitliches Bild. In der Women’s-Health-Initiative führte Calcium plus Vitamin D in der verwendeten Dosierung nicht zu einer signifi­kanten Reduktion des Melanom­risikos (Tang et al., 2011). In einer randomi­sierten Studie bei resezier­tem Stadium-II-Melanom erhöhte Vitamin D3 den Serum­spiegel deutlich. Ein klarer gesicherter klini­scher Vorteil für alle Patienten konnte daraus aber nicht abge­leitet werden (Johansson et al., 2021).

In der ViDMe-Studie führte eine monatliche Hoch­dosis­gabe von 100.000 I.E. Cholecalci­ferol zwar zu einem an­halten­den Anstieg der 25-(OH)-D3-Spiegel, verbesserte aber weder das rezidiv­freie Überleben noch die Morta­lität signifikant (de Smedt et al., 2024). Das passt zu größeren Metaanalysen, in denen tägliche Gaben günstiger abschnitten als hoch dosierte Bolus­regime (Kuznia et al., 2023).

Eine interessante Beobachtung stammt aus einer Studie bei fortge­schrittenem Melanom unter Anti-PD-1-Therapie. Patienten mit normalen Vitamin-D-Spiegeln oder erfolgreich ausgegli­chenem Mangel zeigten höhere Ansprech­­raten (56 % vs. 36 %) und eine längere progressions­freie Über­lebens­zeit (Galus et al., 2023). Diese Daten sind klinisch spannend, sollten derzeit aber eher als Hinweis auf einen möglichen Zusatznutzen und nicht als gesicherte Therapie verstanden werden.

Zusammenfassung, Bewertung und Ausblick

Die Datenlage zum Zusammenhang zwischen Vitamin D und dem Risiko eines malignen Melanoms ist heterogen. Ein Teil der Studien und Meta-Analysen spricht dafür, dass niedrige 25-(OH)-D3-Spiegel oder ein Vitamin-D-Mangel bei Melanom­patienten häufiger vorkommen und mit ungün­stigeren Tumor­merk­malen verbunden sind, während andere Arbeiten keinen klaren Zusammen­hang mit der Inzidenz zeigen (Haddad et al., 2025; Shellenberger et al., 2023; Song et al., 2022).

Für die Prognose ist die Evidenz konsistenter. Niedrige 25-(OH)-D3-Spiegel sind wiederholt mit größerer Breslow-Dicke, Ulzeration, höherer Mitose­rate und schlechterem Über­leben assoziiert (Fang et al., 2016; Bade et al., 2014; Timerman et al., 2017; Haddad et al., 2025). Deshalb erscheint es sinnvoll, bei Melanom­patienten auf einen Vitamin-D-Mangel zu achten und diesen gegebenenfalls zu korrigieren.

Ein gesicherter melanomspezifischer Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung ist bisher jedoch nicht bewiesen. Die vorhan­denen randomi­sierten Studien sind zu wenige und liefern bislang keinen klaren Vorteil für harte klinische Endpunkte. Am ehesten könnten sich künftig relevante Einsatz­möglich­keiten in Kombina­tion mit modernen Immun­therapien ergeben. Dafür sind aber weitere klinische Studien erforderlich (de Smedt et al., 2024; Galus et al., 2023).